ALS：「有毒な」タンパク質がニューロンをどのように保護できるか
研究者たちは現在、筋萎縮性側索硬化症に関与することが知られているSOD1と呼ばれるタンパク質のメカニズムを調査し、いくつかの驚くべき発見を明らかにしました。
科学者たちは、SOD1の小さな凝集体が神経疾患を引き起こす可能性がある一方で、より大きな凝集体が実際にニューロンの保護に役立つ可能性があることを発見しました。
主任研究著者のChengZhu、Ph.D。 —ノースカロライナ大学チャペルヒル校（UNC-チャペルヒル）から—そして同僚は最近彼らの結果を 国立科学アカデミーの議事録.
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、ルーゲーリック病としても知られ、米国では約14,000〜15,000人が罹患していると推定される神経変性疾患です。
ALSでは、自発的な筋肉の動きを制御する神経細胞である運動ニューロンが徐々に劣化します。病気が進行するにつれて、症状は悪化し、その状態の人々は最終的に歩く、話す、呼吸する能力を失います。
ALSの治療法はなく、この状態の人の大多数は呼吸不全の結果として亡くなります。これは、症状の発症から3〜5年以内に最も一般的に発生します。
ALSの正確な原因は不明なままですが、研究者はSOD1遺伝子の変異が原因の可能性があると特定しています。
研究は、これらの突然変異が有毒なSOD1タンパク質の産生をもたらし、これらが運動ニューロンを破壊する可能性のある線維性凝集体を形成することを示唆しています。
三量体、フィブリル、ニューロン
Zhuと同僚が説明しているように、SOD1タンパク質によって形成される繊維状の凝集体には2つのタイプがあります。いくつかのSOD1タンパク質を含むより大きな凝集体またはフィブリル。
以前の研究で、チームは、「三量体」と呼ばれる3つのSOD1タンパク質だけでできた繊維状の凝集体が運動ニューロンのような細胞を破壊できることを発見しました。しかし、より大きなフィブリルの毒性の証拠はまばらであり、多くの研究はそれらがニューロンに害を及ぼすことを示すことができていません。
さらに、チームは、運動ニューロンからより大きな線維性骨材を取り除くために開発された薬剤は、臨床試験で成功を示さなかったと述べています。
これは疑問を投げかけます：より大きな繊維状の骨材ですか 本当に 神経細胞死の原因は？見つけるために、朱と同僚は、ニューロンに対する三量体とより大きなフィブリルの効果を比較することに着手しました—しかし、これはその困難がないわけではありませんでした。
「1つの課題は、三量体などの小さな構造が、大きな構造を形成する途中で一時的にしか存在しない傾向があることです」とZhu氏は述べています。
「しかし、SOD1変異を見つけることができました。これは、三量体構造を安定させ、小さな構造を犠牲にして、より大きなフィブリルの作成を促進する別の変異を見つけました。」
「それで、これら2種類のタンパク質の影響を分離することができました。」
より大きなフィブリルは、破壊するのではなく、保護します
彼らの研究では、研究者らは、ALS患者で破壊される運動ニューロンを模倣した細胞に対する変異SOD1タンパク質の影響を評価しました。
正常なSOD1タンパク質を保有する運動ニューロン様細胞と比較して、科学者は、主に三量体を形成する変異SOD1タンパク質が運動ニューロン様細胞を殺すことを発見しました。
「さまざまなSOD1変異体を見ると、毒性の程度が三量体形成の程度と相関していることがわかりました」とZhu氏は言います。
しかし、彼らは、変異SOD1が産生するタンパク質が三量体を抑制するより大きなフィブリルを形成すると、運動ニューロン様細胞の機能が正常なSOD1の細胞と同等であることを発見しました。これは、より大きなフィブリルがニューロンを破壊するのではなく保護することを示唆しています。
研究者によると、これらの発見は、脳内のフィブリル形成を促進することが、SOD1遺伝子の突然変異によって引き起こされるALSの潜在的な治療法である可能性があることを示しています。
そして、考えられる利点はALSに限定されないかもしれません。パーキンソン病やアルツハイマー病を含む多くの神経変性疾患は、フィブリル型骨材によって引き起こされます。
「SOD1関連ALSはすべてのALS症例のごく一部を表していますが、SOD1凝集における神経毒性の起源を明らかにすることで、神経変性疾患のクラス全体の根本的な原因に光を当てることができます。」
上級著者NikolayDokholyan、Ph.D.、UNC-チャペルヒル
研究者たちは現在、変異SOD1タンパク質がどのように三量体を生成するかについてさらに調べ、それらの形成を阻止できる薬剤を特定することを計画しています。
