がん：薬物検査を改善する必要がある理由
研究者たちは癌と戦うための新薬を開発し続けており、確かに効果的なものもあれば、約束を果たせないものもあります。新しい研究では、多くの抗がん剤が開発者の考えどおりに機能しない理由が説明されています。しかし、問題の中には解決策もあります。
がんは世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼし、場合によっては、医師が通常処方する治療法に反応しません。
このため、研究者たちは、癌を阻止することができる、これまで以上に効果的な薬を探し続けています。これらの新しい治療法は、開発者の期待に応える場合もあれば、不十分な場合もあります。
改善された抗がん剤の探索が続くにつれて、新しい研究により、機能する新しい薬の多くは、科学者が意図したものとは異なるメカニズムを標的にすることが多いことがわかりました。
これはまた、多くの新薬が効かない理由を説明するかもしれません。
この発見は、ニューヨークのコールドスプリングハーバーラボラトリーの科学者チームからのもので、元々は別の問題の研究に着手しました。 Jason Sheltzer、Ph.D。とチームは当初、癌治療を受けている人々の低い生存率に関連する遺伝子を特定したいと考えていました。
しかし、この研究により、彼らは予期していなかった何かを見つけることになりました。以前は癌の増殖に関連していたタンパク質であるMELKは腫瘍の進行に影響を与えないということです。
癌腫瘍には高レベルのMELKが含まれているため、研究者たちは癌細胞がこのタンパク質を使用して増殖すると考えていました。彼らは、MELKの生成を停止することにより、腫瘍の成長も遅くなると考えました。
しかし、シェルツァーと同僚は、これが真実ではないことを発見しました。彼らが特殊な遺伝子編集技術（CRISPR）を使用してMELK産生をコードする遺伝子を「スイッチオフ」したとき、これは以前と同様に増加し続けた癌細胞に影響を与えなかったことが判明しました。
研究者が非常に有望であると信じていた治療標的が科学者が期待したように機能しなかった場合、これは他の治療標的にも当てはまるでしょうか？ 「私の意図は、MELKが異常であるかどうかを調査することでした」とシェルツァーは述べています。
新薬の誤った前提？
現在の研究では—その結果はジャーナルに表示されます 科学翻訳医学 — Sheltzerらは、10種類の新薬について説明されている「作用機序」が、その薬の作用を正確に表しているかどうかを調査しました。
研究者は、約1,000人のボランティアの助けを借りて、臨床試験で10種類の薬すべてをテストしましたが、その全員が癌の診断を受けました。
「これらの薬の多くのアイデアは、癌細胞の特定のタンパク質の機能をブロックすることです」とシェルツァーは説明します。
「そして私たちが示したのは、これらの薬のほとんどは、ブロックすると報告されているタンパク質の機能をブロックすることによって機能しないということです。ですから、私が作用機序について話すとき、それが私が意味することです」とシェルツァーは続けます。
研究者はまた、「ある意味で、これはこの世代のテクノロジーの物語です」と示唆しています。研究者たちは、遺伝子編集技術がタンパク質生産を停止するためのより広範な手段になる前に、科学者はRNA干渉に作用することを可能にする技術を使用したと説明しています。
これは、RNA分子が特定のタンパク質の産生を調節するのに役立つ生物学的プロセスです。ただし、研究者は、この方法はCRISPRテクノロジーを使用するよりも信頼性が低い可能性があると説明しています。さらに、当初意図されていたもの以外のタンパク質の生産を停止する可能性があります。
そこでチームは、CRISPRを使用して薬剤の作用メカニズムの正確さをテストしました。実験では、彼らは「PBK」と呼ばれるタンパク質の産生を阻害することを目的とした試験中の薬に焦点を合わせました。
結果？ 「このPBKとの相互作用は、実際に癌細胞を殺す方法とは何の関係もないことがわかりました」とシェルツァーは言います。
実際の作用機序を見つける
次のステップは、薬の実際の作用機序が何であるかを見つけることでした。これを行うために、研究者たちはいくつかの癌細胞を採取し、それらをおそらくPBKを標的とする薬物に高濃度で曝露しました。次に、彼らは細胞がその薬に適応し、耐性を発達させることを可能にしました。
「癌はゲノム的に非常に不安定です。この固有の不安定性のために、皿の中のすべての癌細胞はその隣のものとは異なります。薬の有効性を妨げる遺伝子変化をランダムに獲得する癌細胞は、他の細胞が殺されたところで成功するでしょう」とシェルツァーは説明します。
「これを利用できます。その遺伝的変化を特定することで、[また]薬がどのように癌を殺していたかを特定することができます」と彼は続けます。
研究者らは、彼らが使用した癌細胞が、別のタンパク質であるCDK11を生成する遺伝子の突然変異を進化させることにより、薬剤に対する耐性を発達させたことを発見しました。
突然変異は、薬がタンパク質の生産を妨げることができなかったことを意味しました。これは、PBKではなくCDK11が試験中の薬剤の真の標的である可能性があることを示唆しました。
「人間の癌患者でテストされる多くの薬は、悲劇的に癌患者を助けることにはなりません」とシェルツァーは述べています。科学者が前臨床試験の実施方法を変更した場合、彼らは薬がどのように機能するか、そして彼らが誰を助ける可能性が最も高いかについてより正確な理解を得ることができると彼は付け加えます。
「この種のエビデンスが、薬が臨床試験に入る前に定期的に収集された場合、何らかの利益をもたらす可能性が最も高い治療法に患者を割り当てるより良い仕事をすることができるかもしれません。この知識があれば、私たちは精密医療の約束をよりよく果たすことができると信じています。」
ジェイソンシェルツァー博士
