実験薬は「ドラッグできない」癌を治療する可能性があります
多くの癌は、標的とするのが非常に難しい欠陥のある細胞シグナル伝達経路を共有しているため、治療が困難です。人間の治験の瀬戸際にある1つの新しい実験薬は、切望されていた突破口になるでしょうか？
細胞シグナル伝達経路はRAS / MAPKと呼ばれ、成長、分裂、死などの多くの細胞機能に影響を与えます。さまざまな組織のすべての癌症例の約半分は、この経路に欠陥があります。
現在、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）とカリフォルニア州レッドウッドシティーのRevolution Medicinesの研究者は、MAPK / ERK経路とも呼ばれるRAS / MAPK経路を標的とする新しいアプローチを特定しました。
現在ジャーナルに掲載されている研究論文で ネイチャーセルバイオロジー、彼らは、実験薬が細胞に到達する成長シグナルから経路を効果的に「切り離す」方法を説明しています。
彼らがRMC-4550と呼んでいるこの化合物は、膵臓癌、肺癌、皮膚癌、結腸癌の実験室細胞株、およびマウスで増殖したヒト肺腫瘍の癌の進行を大幅に遅らせます。
「RAS / MAPK」と、UCSFHealthの臨床腫瘍学者である上級研究著者のDr.Trever G. Bivonaは、次のように述べています。失敗。」
実際、経路を標的とする薬の検索は非常に困難であることが証明されたため、一部の科学者はそれを癌治療の「聖杯」の探求に例えていると彼は述べています。
がんと細胞のシグナル伝達
がんは、細胞が異常に成長し、腫瘍と呼ばれる塊を形成するときに発生します。腫瘍は、それが始まった場所にとどまる、つまり「その場」にとどまる可能性があります。あるいは、浸潤性になり、隣接する臓器や組織に成長する可能性があります。
細胞はまた、原発腫瘍から離れ、血管やリンパ管を通って移動し、体の他の部分に二次腫瘍を確立する可能性があります。このプロセスは転移と呼ばれます。転移性腫瘍の細胞は、原発腫瘍の特徴を持っています。
腫瘍が成長するにつれて、それらは健康な組織や臓器を破壊し、最終的には生命を維持する能力を脅かします。
遺伝子の変化とそれらの行動に影響を与える要因は、癌の複雑なプロセスを推進します。いくつかの変更は、細胞の成長、分裂、移動性、および運命に影響を与える「シグナル伝達経路にマッピング」されます。
RAS / MAPKはそのような経路であり、細胞の外側から到着する「上流」信号から始まります。関連する細胞表面タンパク質または受容体がシグナルを検出すると、RASと呼ばれる内部細胞タンパク質をトリガーします。
次にRASは、RAF、MEK、MAPKなどの他のタンパク質をトリガーする一連の分子反応を活性化します。
この経路は、遺伝子のオンとオフを切り替えることによって成長を促進するいくつかの「下流」の遺伝子プロセスを制御する分子イベントのカスケードです。
これが起こっている間、腫瘍抑制因子と呼ばれるタンパク質の別のグループは、成長が制御不能にならないように経路を抑制しています。 NF1はそのようなタンパク質です。
RAS / MAPK経路をターゲットにする
RAS / MAPK経路が関与する癌は、関与する1つまたは複数のタンパク質の変異が分子イベントのカスケードを不安定にし、細胞を制御不能に成長させるときに発生します。
これらの変異体、または「発癌性変化」は、「広範囲の癌の成長を促進する」と著者は述べています。
RAS / MAPK経路自体またはその下流の結果の特定の欠陥を標的とする薬剤の開発にはあまり成功していません。
この理由のいくつかには、欠陥を薬で標的にすることが困難であるという事実、および癌が機能する薬に急速に耐性を示し、すぐに経路を通る代替経路を見つけるという事実が含まれます。
しばらくの間、RAS / MAPKの癌になりやすい欠陥は、過剰な成長を促進する1つまたは複数のタンパク質に関係していると考えられていました。
しかし、Bivona博士は、最近、研究者は、癌になりやすい突然変異がカスケード内のタンパク質の一部を成長シグナルに対して過敏にすることである可能性があることを発見したと説明しています。彼はそれを経路全体の「音量を上げる」ことに例えています。
それで、彼と彼の同僚は、その源で経路を遮断することが癌の成長を止めるためのより良い戦略であるかもしれないかどうか疑問に思いました。これは彼らの研究が本質的に証明したものです。
SHP2をターゲットにすると、経路が「切り離され」ます
研究に一部資金を提供し、実験薬を開発したRevolution Medicinesと協力して、UCSFチームは、SHP2と呼ばれる酵素を標的とすることでいくつかの癌の増殖を止めることができることを示しました。
SHP2は、RAS / MAK経路の開始時に重要な役割を果たす「足場分子」です。それは受容体タンパク質がRASを誘発することを可能にします。
SHP2をブロックすると、経路が外部の成長信号から効果的に切り離されます。
研究者らは、外部の成長シグナルに敏感であると考えられているさまざまな変異タンパク質を含む数十の癌細胞株に対するRMC-4550の効果をテストしました。これらには、クラス3 BRAF変異、特定のKRAS変異、および腫瘍抑制因子NF1を枯渇させる変異が含まれます。
彼らは、これらの突然変異を持っている肺、結腸、膵臓、および黒色腫の皮膚癌細胞が化合物に反応することを発見しました。それはこれらの細胞の癌の成長を遅らせ、場合によっては細胞を殺すことさえしました。
薬はマウスの腫瘍を停止または縮小しました
最後に、彼らはマウスで成長したヒト肺癌腫瘍で実験薬をテストしました。彼らは、非小細胞肺癌の5つの異なるマウスモデルを使用しました。
それぞれの肺がんには、チームが以前の細胞株実験で特定した変異の1つがありました。
結果は、化合物が腫瘍の成長を停止させるか、腫瘍を縮小させ、動物が「最小限の副作用」を経験することを示した。
RMC-4630と呼ばれるSHP2阻害剤の有効性と安全性をテストするために、今年後半にヒトでの試験を実施する計画があります。
「今、初めて、RAS / MAPKによって引き起こされる癌のサブセットに対して機能する可能性のある一般的な戦略があると思います。」
トレバー・G・ビヴォーナ博士
