研究者は癌に挑戦するための新薬の組み合わせを見つける
研究者は、特定の薬剤の組み合わせが、他の薬剤よりも、通常皮膚に発生する癌の一種である黒色腫に対してより重要な効果をもたらす可能性があることを発見しました。
最近の研究によると、メラノーマをブロックする最良の方法の1つは、特定の特殊な酵素の作用を妨げるプロテインキナーゼ阻害剤を投与することです。
このタイプの癌を患う人々をプロテインキナーゼ阻害剤で治療することの主な欠点は、彼らがしばしば薬物に対する耐性を獲得し、それらを無効にすることです。
しかし、ケンブリッジにあるマサチューセッツ工科大学の研究者たちは、プロテインキナーゼ阻害剤の効果を高め、それらに対する耐性を防ぐ方法を見つけたかもしれないと信じています。
専門家は、プロテインキナーゼ阻害剤をリボヌクレアーゼ薬と組み合わせると黒色腫の治療が改善される可能性があることを示唆しています。
リボヌクレアーゼは、遺伝子のコード化と解読、および遺伝子発現の調節を助ける分子であるRNAを「解明」することができます。彼らはまた、特定の攻撃的なウイルスの遺伝物質であるウイルスRNAに対する「シールド」を設置しました。
「このリボヌクレアーゼ薬は他の癌化学療法剤と有利に組み合わせることができることを発見しました。それだけでなく、その組み合わせは基礎となる生化学の観点から論理的に理にかなっています」と、新しい研究の上級著者であるロナルド・レインズ教授は説明します。
研究者は、の最新号で彼らの発見を報告します 分子癌治療薬 ジャーナル。
新薬を思い付く
レインズ教授と彼の研究室で働いている研究者たちは、新しい抗がん剤の製造を目的として、約20年間リボヌクレアーゼを研究してきました。
同時に、研究チームはリボヌクレアーゼをブロックするタンパク質である「リボヌクレアーゼ阻害剤」の研究も行っています。これらのタンパク質は、その活性が制限されていない場合、細胞に悪影響を及ぼします。
リボヌクレアーゼに結合したリボヌクレアーゼ阻害剤の半減期（物質がその活性を維持できる期間の測定）は少なくとも3か月であった、とレインズ教授は説明します。
「つまり、リボヌクレアーゼが細胞に侵入した場合、信じられないほどの防御システムが存在するということです」と彼は付け加えます。
試験でテストできるリボヌクレアーゼ抗がん剤を作成するために、研究者らはリボヌクレアーゼを変更して、その阻害剤がリボヌクレアーゼにあまり強く結合しないようにし、結合した分子にわずか数秒の半減期を与えました。
チームは、第I相臨床試験で、リボヌクレアーゼ薬が参加者の約20％で癌の安定化に成功したと説明しています。
「2つの戦略の偶然の交差点」
現在の研究では、研究者たちはリボヌクレアーゼ阻害剤をヒト細胞ではなくヒト細胞で開発することを決定しました 大腸菌 (大腸菌）、それまでは彼らのアプローチでした。
研究者は、このバージョンがで生成された阻害剤よりも100倍強い結合を確立できることを発見しました 大腸菌、タンパク質は構造的に同一でしたが。
ヒト細胞で生成されたリボヌクレアーゼ阻害剤がなぜそのような緊密な結合を確立したのかを調べたところ、研究者らは、「リン酸化」として知られるプロセスを介して結合する追加のリン酸基を持っていることを発見しました。
さらに、リン酸化は、「ERK」と呼ばれるシグナル伝達経路の一部を形成するプロテインキナーゼの作用のおかげで発生しました。これは、多くの癌細胞でも過剰に活性化されています。
黒色腫の治療に使用される2つのプロテインキナーゼ阻害剤であるトラメチニブとダブラフェニブは、この経路を遮断する可能性があります。これらの観察により、研究者はリボヌクレアーゼとプロテインキナーゼの間の関連性を見つけることができました。これは、癌に対する新しい二重の攻撃ラインを示唆しています。
「これは、2つの異なる戦略の偶然の交差点でした。なぜなら、これらの薬剤を使用してリボヌクレアーゼ阻害剤のリン酸化を阻止できれば、リボヌクレアーゼをより強力に癌細胞を殺すことができると考えたからです。」
ロナルド・レインズ教授
有望な新しいアプローチ
ヒトメラノーマ細胞でこの仮説をテストしたとき、研究者たちは彼らが正しい道を進んでいることを発見しました。キナーゼ阻害剤とリボヌクレアーゼの組み合わせは癌細胞に対してより効果的であり、研究者らはそれらを低濃度で投与しました。
キナーゼ阻害剤はリボヌクレアーゼのリン酸化を停止し、RNAに対するその活性を促進し、細胞の健康に害を及ぼす可能性を少なくしました。
最終的に、研究者らは、新薬の組み合わせが癌腫瘍の治療抵抗性になるのを防ぐことを期待して、癌患者でこのアプローチをテストすることを目指しています。ただし、最初のステップは、マウスモデルで組み合わせをテストすることです。
チームはまた、リボヌクレアーゼを生成しないマウスのグループを遺伝子操作しました。彼らは、リボヌクレアーゼが自然にどのように機能するかをよりよく理解するためにマウスを使用することを目指しています。
「ERK経路阻害剤を開発している多くの製薬会社との関係を探り、キナーゼ阻害剤と連携してリボヌクレアーゼ薬を使用できることを望んでいます」とレインズ教授は述べています。
