関節リウマチ：科学者は組織の損傷を止めます
関節リウマチの人は、免疫系のメカニズムに欠陥があります。それを修復することで、関節を裏打ちして保護する滑膜組織に病気が与える炎症や組織の損傷を防ぐことができます。
これらは、カリフォルニアのスタンフォード大学医学部の科学者が、実験化合物が関節リウマチ（RA）のマウスモデルの欠陥のあるメカニズムをどのように修復できるかを示した後に得られた結論でした。
現在ジャーナルに掲載されている研究 ネイチャーイミュノロジー 研究者が免疫系のヘルパーT細胞の欠陥をどのように特定し、それがどのように彼らの行動を変えるかを報告します。
免疫学およびリウマチ学の責任者であるCorneliaM。Weyand教授は、この研究の筆頭著者です。
彼女と彼女の同僚は、欠陥のあるヘルパーT細胞が滑膜組織に入ると、攻撃的な免疫細胞を呼び出し、炎症と正常な滑膜細胞の破壊を引き起こすと説明しています。
彼らは、RAを有するヒトからのヘルパーT細胞の注射後に炎症を起こしたヒト滑膜組織の移植片を有するマウスで試験を実施した。
実験化合物は、ヒトヘルパーT細胞の欠陥のあるメカニズムをシャットダウンし、マウスの炎症作用を軽減しました。
チームは、化合物またはその誘導体の1つについて人間の臨床試験をすぐに開始することを望んでいます。
関節リウマチと免疫系
RAは、関節の腫れ、こわばり、痛みを引き起こす病気です。その他の症状には、吐き気、倦怠感、時折の発熱などがあります。
この病気は100人に1人が罹患しています。年齢を問わず攻撃できますが、高齢者に多く見られます。また、女性は男性よりもそれを発症する可能性が高いです。
専門家は、何がRAを引き起こすのか正確にはわかりません。しかし、彼らはそれが自己免疫疾患であり、それによって免疫系が病気のバクテリアやウイルスを攻撃するのと同じ方法で健康な組織を攻撃すると結論付けました。
RAでは、免疫系が繰り返しシノビアを攻撃します。シノビアは、骨が互いに擦れ合うのを防ぐ関節の柔らかい裏地です。
滑膜の破壊は変形性関節症でも起こります。ただし、この場合、経年劣化に伴う摩耗により損傷が発生します。
RAで発生する炎症は、体の他の部分にも損傷を与える可能性があります。たとえば、心臓病のリスクを2倍にすることができます。
ウェイアンド教授は、既存の薬は関節リウマチの症状を和らげることはできますが、誤った免疫細胞を矯正することはできないと述べています。
彼女と彼女の同僚は、欠陥のあるヘルパーT細胞が、内部の細胞資源をエネルギーの生成から「炎症性の子孫の軍隊」の生成に転用することを学びました。
「この細胞軍は、リンパ節を出て滑膜組織に到達し、そこに住み着き、関節リウマチの特徴である炎症性損傷を引き起こします」とWeyand教授は説明します。
欠陥のある細胞はブドウ糖の使用をそらす
最近の研究は、チームが健康な人とRAの人のヘルパーT細胞に特定の違いを観察した以前の研究に基づいています。
たとえば、RAでは、ヘルパーT細胞のATPレベルが低いことに気づきました。ATPは、すべての細胞プロセスがエネルギーの単位として使用する分子です。
しかし、ATPのレベルが低いにもかかわらず、異常な細胞は、より多くのATPを生成する代わりに、新しい細胞材料を作るのを助けるためにブドウ糖を送ります。新しい細胞材料を作ることは、さらなる損傷を引き起こすだけです。
健康な人では、ヘルパーT細胞はこのように振る舞いません。これは、彼らが低レベルのATPを感知すると、ブドウ糖をより多くのATPを作る方向にそらすためです。
T細胞が低ATPを感知するのを助けるメカニズムは、ATPとそれが分解する2つの主要な生成物の比率を監視するAMPKと呼ばれる分子に依存しています。
これらの分解生成物に対するATPの比率が特定のレベルを下回ると、AMPKは、グルコースを細胞材料の製造からATP燃料の製造に転換する切り替えをトリガーします。
「あなたの家が寒いとき、あなたはあなたの裏庭に新しい家を建てるためにそれらを使用するのではなく、あなたの暖炉にあなたの丸太を投げる必要があります。」とWeyand教授は説明します。
ATPの監視に失敗した理由
最近の研究で、Weyand教授と彼女のチームは、AMPKがRA患者のヘルパーT細胞でATPを正しく監視できない理由を明らかにしました。
彼らはAMPKを活性化するメカニズムを特定しました。リソソームの表面で起こらなければならないメカニズムは、AMPKに付着する化学物質の小さなグループを含みます。
リソソームは、いくつかの異なる役割を果たす細胞内の小さな嚢です。ある役割では、それらは細胞破片のリサイクル業者のように機能します。また、さまざまな受容体、酵素、チャネル、および外膜上でスポーツをする他のさまざまなタンパク質により、他のいくつかのタスクを実行することもできます。
リソソームの役割の1つは、AMPKがその表面の大きなタンパク質複合体に自分自身を挿入できるようにすることです。そこから、AMPKはグルコースを迂回させて、ATP閾値を下回ったヘルパーT細胞でATPを作ることができます。
新しい研究のために、Weyand教授と彼女のチームは、155人のRA患者と同数の健康な人のヘルパーT細胞を比較しました。彼らはまた、他のタイプの自己免疫疾患を持つ個人からの細胞とそれらを比較しました。
彼らは、RAの人、健康な人、および他の自己免疫疾患の人からのヘルパーT細胞がすべて同じ量のAMPKを持っていることを発見しました。
ただし、違いは、関節リウマチヘルパーT細胞のAMPK分子が不活性のままであり、リソソームの表面に現れなかったことです。
また、RAを伴うこれらのサンプルのAMPK分子は、健康なサンプルや他の自己免疫サンプルのAMPK分子に存在する明確な特徴を欠いていました。彼らはバックエンドにミリスチン酸の分子を欠いていました。
メカニズムの修復
研究者らは、関節リウマチヘルパーT細胞にもはるかに低いレベルの酵素NMT1が含まれていることを発見しました。この酵素は、ミリスチン酸をタンパク質の後端に付着させるのに役立ちます。
さらに調査したところ、チームはミリスチン酸の「テール」がAMPKをリソソームの表面に固定するのに役立つことを発見しました。
研究者がリウマチヘルパーT細胞のNMT1のレベルを増加させたとき、彼らは細胞がより少ない炎症性分子を分泌することを発見しました。
最後に、チームは、実験化合物A769662が実際にリソソーム表面に固定されていない場合でもAMPKを活性化できることを発見しました。
この化合物は、マウスモデルにおける関節リウマチヘルパーT細胞の炎症性出力を「逆転」させました。また、ヘルパーT細胞が「マウスのヒト滑膜組織に浸潤して損傷を与える」傾向も減少しました。
「私たちは、これらの免疫細胞がどのように彼らの悪い行動を助長するかを知っています。そして今、私たちはこの振る舞いを逆転させ、これらの細胞を本来の振る舞いにさせることができることを示しました。」
Cornelia M.Weyand教授
