一部の乳がんが治療抵抗性になるのはなぜですか？
ほとんどの乳がんはエストロゲン受容体陽性です。つまり、ホルモンであるエストロゲンから受け取った信号が腫瘍の成長を促進します。これらの癌の拡大を防ぐために、通常、エストロゲン阻害剤が処方されます。しかし、腫瘍が治療抵抗性を発現するとどうなりますか？
研究によると、すべての乳がんの「約70％」がエストロゲン受容体陽性（ER陽性）であることが示唆されています。
これらの種類のがんは通常、タモキシフェンやフルベストラントなどの薬剤で治療されます。これらの薬剤は、ホルモンのレベルを下げるか、エストロゲン受容体を阻害して腫瘍の拡大を防ぎます。これは内分泌療法として知られています。
しかし、これらの薬で治療された人々の約3分の1は、それらに対する耐性を発達させ、それは彼らの生存の可能性に悪影響を及ぼします。治療に対する腫瘍の抵抗性の根底にあるメカニズムはよく理解されておらず、現在大きな課題となっています。
しかし、最近、マサチューセッツ州ボストンにあるDana-Farber Cancer Instituteの専門家が、内分泌療法が効かない人々の体内で何が起こっているのかを明らかにする上で大きな進歩を遂げました。
研究所の機能的癌エピジェネティクスセンターの所長であるMylesBrown博士と彼の同僚は、特定の遺伝子変異がどのように癌細胞をより弾力性のあるものにし、転移を促進するかを調査しました。科学者たちは、彼らの発見は、最終的には従来の治療にうまく反応しない患者にとってより効果的なアプローチにつながる可能性があると期待しています。
チームの調査結果はジャーナルに掲載されました がん細胞.
治療を妨げる突然変異
以前の研究で、新しい研究を共同で主導したRinath Jeselsohn博士と元チームは、癌細胞のエストロゲン受容体遺伝子の変異が癌の治療に対する抵抗性の主な原因であることを発見しました。
その際、科学者たちは、内分泌療法を受けたがそれに反応しなかった女性の転移性腫瘍でこれらの突然変異を観察しました。
この発見に続いて、Jeselsohn博士と彼女の同僚は、ER陽性乳がんの実験室モデルを使用してこれらの変異を分析し、タモキシフェンとフルベストラントの薬剤に対するがんの耐性を支持していることに注目しました。
新しい研究は、研究者が以前は気づいていなかった追加のメカニズムを明らかにしました。
腫瘍がエストロゲン欠乏に適応できるようにすることに加えて、遺伝子変異はまた、癌腫瘍がさらに広がることを可能にする遺伝子を活性化する責任がありました。
遺伝子が驚くべき新しい機能を獲得することを可能にするそのような突然変異は、新形態突然変異と呼ばれます。
したがって、遺伝子変異の影響は2倍になり、癌腫瘍が2つの異なる「攻撃ライン」を同時に受けることができます。
「[E]薬物療法はエストロゲンなしで成長できる腫瘍を選択していますが、突然変異は腫瘍に転移性の利点ももたらします」とブラウン博士は説明します。
耐性がんの併用療法
乳がん腫瘍に対する突然変異の影響に気付いた後、ブラウン博士と彼の同僚は、最新の遺伝子編集ツール、つまりCRISPR-Cas9を使用して、どの遺伝子がエストロゲン受容体関連の変化の中心にあるかを正確に特定しました。
これにより、特にCDK7と呼ばれる1つの遺伝子が、新しい癌治療の標的として役立つ可能性があることが明らかになりました。この遺伝子は通常、酵素サイクリン依存性キナーゼ7をコードしています。
ブラウン博士とチームは、既存の研究でCDK7の発現をブロックする方法がすでに見つかっているため、この遺伝子の標的としての可能性に特に関心を持っていました。
同じくダナファーバー癌研究所のナサナエルグレイは、数年前にCDK7の阻害剤を実験しました。この実験的阻害剤はTHZ1と呼ばれ、薬剤フルベストラントの補助としての可能性を示しました。
フルベストラントとTHZ1の組み合わせは、ER陽性乳がんの細胞培養とこの疾患の動物モデルの両方で効果的であり、腫瘍の成長を大幅に遅らせました。
ブラウン博士と彼の同僚は、2つと2つを組み合わせることで、Dana-Farber Cancer Instituteが主導するこれらすべての研究の結果を組み合わせることで、専門家がER陽性乳がんの効果的な治療法を考案できる可能性があると考えています。内分泌療法だけでは反応しません。
「これらの結果は、ER変異体によって引き起こされる内分泌抵抗性を克服するための治療戦略としてのこの組み合わせの可能性を裏付けています」と研究者らは示唆しています。
Jeselsohn博士と彼女の同僚は現在、適切なCDK7阻害剤の開発を試みており、「これらの薬剤をテストし、ER陽性転移性乳がん患者を対象とした臨床試験を開発することを望んでいます」。
