ブレークスルー：研究者はアルツハイマー病の遺伝子を修正します
画期的な研究により、アルツハイマー病の最もよく知られている遺伝的危険因子が人間の脳細胞にどのように兆候を引き起こすかが初めて示されました。また、科学者たちは遺伝子を修正し、その有害な影響を消去することに成功しました。
アルツハイマー病の発症におけるアポリポタンパク質（APOE）遺伝子の複雑な役割は、広く研究されてきました。
たとえば、研究者は、APOE4遺伝子変異体のコピーが1つあると、アルツハイマー病のリスクが2〜3倍高くなることを知っています。
そして、この遺伝子変異のコピーが2つあると、人々のリスクは12倍高くなります。
通常、APOEの役割は、同じ名前のタンパク質を作成するための指示を提供することです。
脂肪と組み合わせて、APOEはリポタンパク質を生成します。これは、血流全体でコレステロールのレベルを輸送および調節するのに役立ちます。
しかし、遺伝子のE4バージョンは特に脳に損傷を与えるようであり、この遺伝子変異が有毒なアミロイドベータとタウの蓄積のリスクを高めることを示すいくつかの研究があります。
しかし、それはなぜですか？この遺伝子のE4変異体が他の変異体よりもはるかに有害である理由は何ですか？
カリフォルニア州サンフランシスコのグラッドストーン研究所の研究者たちは、知りたがっていました。彼らの調査結果はジャーナルに掲載されたばかりです ネイチャーメディシン。
APOE4は初めてヒト細胞で研究されました
より具体的には、研究者たちは、APOE4遺伝子を非常に破壊的なものにしているE3とE4の変異体の間の細かいが決定的な違いを見つけて理解したいと考えていました。
研究者たちは、APOE3がその機能の一部を失う原因となるE4バリアントの場合でしょうか？それとも、より多くのAPOE4が毒性作用を持っているというのは事実ですか？
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の神経学および病理学の教授である主任研究員のYadongHuang博士は、この質問の重要性について説明しています。
「問題の処理方法が変わるため、この質問に対処することは基本的に重要です」と彼は言います。タンパク質の機能の喪失が原因で損傷が生じた場合は、タンパク質レベルを上げてそれらの機能を補うことをお勧めします。」
「しかし、タンパク質の蓄積が毒性機能につながる場合は、タンパク質の生成を減らして、その有害な影響をブロックする必要があります。」
研究者たちは、APOE4が人間の脳細胞に及ぼす影響を初めて調べて、人間の細胞の病気をモデル化したことを発見しました。黄博士は、病気モデルの変更自体がアルツハイマー病の研究にとって大きな一歩であった理由を説明します。
「多くの薬はマウスモデルで美しく機能しますが、これまでのところ、それらはすべて臨床試験で失敗しています。この分野での懸念の1つは、これらのマウスモデルが実際に人間の病気をどれほどうまく模倣していないかということです。」
マウスと人間の：研究は違いを見つける
APOE4遺伝子のコピーを2つ持っていたアルツハイマー病の人々の皮膚細胞に幹細胞技術を適用して、黄博士と彼のチームはニューロンを作成しました。
研究者たちはまた、アルツハイマー病を持たず、APOE3遺伝子のコピーを2つ持っている人々の皮膚細胞を使用して脳細胞を作成しました。
科学者たちは、人間の脳細胞では、APOE4タンパク質が「病原性コンフォメーション」を持っていることを発見しました。これは、APOE4タンパク質が正常に機能するのを妨げる異常な形態を持ち、一連の病気の原因となる問題を引き起こすことを意味します。
すなわち、「APOE4発現ニューロンはより高いレベルのタウリン酸化を示した」と著者らは書いている。これは「アミロイドβペプチドの産生増加とは無関係であり、[…] GABA作動性ニューロン変性を示した」。
重要なことに、彼らはまた、「APOE4はヒトのニューロンでは[アミロイドベータ]産生を増加させたが、マウスのニューロンでは増加させなかった」ことを発見した。
「アミロイドベータに対するAPOE4の効果には重要な種の違いがあります」と、最初の研究著者であるChengzhongWangは説明します。
「アミロイドベータ産生の増加はマウスニューロンでは見られず、薬効に関するマウスとヒトの間の不一致のいくつかを説明できる可能性があります。これは、将来の医薬品開発にとって非常に重要な情報になるでしょう。」
王成中
欠陥のある遺伝子を修正する
次に、黄博士とチームは、病気を引き起こしたのはAPOE3の喪失なのかAPOE4の蓄積なのかを見たかったのです。
そこで彼らは、タンパク質のE3またはE4変異体を生成しなかったニューロンを、APOE4が追加された細胞と比較しました。
前者は引き続き正常に動作しましたが、APOE4を追加すると、アルツハイマー病のような病状になりました。これは、病気を引き起こすのはAPOE4の存在であるという事実を確認しました。
最後のステップとして、黄博士と彼のチームは、欠陥のある遺伝子を修正する方法を探しました。この目的のために、彼らは以前に開発されたAPOE4「構造補正器」を適用しました。
いわゆる構造補正器は、同じ黄博士が率いる以前の研究で、APOE4の構造を変更して、不快なAPOE3のように見えたり動作したりすることが示されています。
この化合物をヒトAPOE4ニューロンに適用すると、欠陥が修正され、それによって病気の兆候がなくなり、正常な細胞機能が回復し、細胞の寿命が延びます。
研究者たちは次のように結論づけています。
「小分子構造補正剤によるAPOE4発現ニューロンの治療は有害な影響を改善し、APOE4の病原性コンフォメーションの補正がAPOE4関連[アルツハイマー病]の実行可能な治療アプローチであることを示しています。」
