新たに発見された分子は心不全を治療する可能性があります
心不全では、心臓は体全体に効果的に血液を送り出すことができません。この状態の発症における1つの重要な要因はカルシウムの調節不全です。この問題に対処できる可能性のある新たに発見された分子は、この心臓病の次の治療標的になる可能性があります。
心臓は収縮し、リラックスし、静脈を通して血液を効果的に送り出すことができます。これは、「カルシウムサイクリング」と呼ばれるプロセスが原因の1つです。このプロセスにより、カルシウムが細胞の内外を循環することができます。
このサイクルは、人の年齢によって損なわれることがあります。これは、心筋が血液を送り出す速度や効力にも影響を与える可能性があります。
したがって、カルシウムの調節不全は心不全の発症につながる可能性があります。
これまでのところ、研究者たちは、カルシウムイオンを輸送して心筋の弛緩を確保する役割を持つSERCAとして知られる分子を標的とする治療法の開発に焦点を合わせてきました。
心不全では、SERCAが適切に機能しないため、一部の科学者は、SERCAの発現を増加させる遺伝子治療を開発する可能性を検討するようになりました。
しかし現在、ダラスのテキサスサウスウエスタン大学とイリノイ州のロヨラ大学シカゴの専門家がマイクロペプチドを発見し、「ドワーフオープンリーディングフレーム」（DWORF）と名付けました。科学者たちは、DWORFが心不全のより良い治療への道を開くことができると信じています。
「私たちの研究室は最近、SERCAに直接結合してその活性を高める[DWORF]と呼ばれるマイクロペプチドを発見しました」と、この新しい研究の筆頭著者であるキャサリン・マカレウィッチは説明します。
「この研究では、SERCA活性を高め、心不全の心臓収縮性を改善する方法として、高レベルのDWORFの治療の可能性を調査しました。」
キャサリン・マカレウィッチ
DWORFの心臓機能への影響
Makarewichとチームは、DWORFがSERCA活性を阻害するホスホランバン（PLN）と呼ばれる分子を置き換えることを最初に発見しました。
これは、科学者がDWORFを使用してSERCA活動を促進し、心臓が収縮して効果的にリラックスする能力を取り戻すことができる可能性があることを示唆しています。
現在の研究では、その調査結果はジャーナルに表示されます eLife、研究者らは、心臓で高レベルのDWORF、高レベルのPLN、または高レベルのDWORFとPLNの両方を発現するように遺伝子操作したマウスを使用しました。
科学者たちは、遺伝子操作されたげっ歯類を正常なげっ歯類と比較することにより、DWORFレベルが高いマウスのカルシウム循環が通常のマウスよりも優れていることに気づきました。
同時に、より高いPLNレベルを発現するように設計されたマウスは、対照と比較してカルシウム循環が不十分でした。最後に、両方の分子のレベルが高いマウスでは、DWORFはPLNの影響を防ぎました。
新しい治療法の「魅力的な候補」
これらの発見を統合するために、研究者らはまた、心臓が肥大し、効率的に血液を送り出すことができなくなる拡張型心筋症のマウスモデルにおけるDWORFの効果を評価しました。
拡張型心筋症の通常のマウスは、左心室、つまり酸素化された血液を体に送り出す心臓の部分の機能が不十分でした。
ただし、DWORFのレベルが高くなるように設計された拡張型心筋症のマウスは、左心室のより良い機能を示しました。
逆に、同じ心臓の問題を抱えているがDWORFがまったくないげっ歯類は、コントロールよりもさらに劣った左心室機能を示しました。
マカレウィッチとチームはまた、DWORFレベルが高いマウスは、心室の拡大、心室壁の薄化、心筋細胞の量の増加など、心筋症の通常の生理学的兆候のいくつかを示さなかったことにも注目しました。
また、DWORFレベルが高いマウスでは、心臓に瘢痕組織が蓄積することはありませんでした。これは、心筋症のもう1つの特徴です。
「心不全から保護するためにSERCAを復元する以前の試みは、SERCA自体のレベルを上げることに焦点を合わせていたため、成功していませんでした」と、研究の筆頭著者であるエリックオルソンは述べています。
しかし、現在の調査結果に基づいて、彼はチームがDWORFでより実行可能な治療標的を特定した可能性があると考えています。
「代わりに、DWORFのレベルを上げることがより実現可能であり、DWORF分子のサイズが小さいため、心不全の遺伝子治療薬の魅力的な候補になると考えています」とOlson氏は付け加えます。
