どうすればより良い抗がん剤を作ることができますか？研究は光を当てる
で発表された研究 細胞ケミカルバイオロジー 新しい方法を使用して、薬物が新しい癌標的にどのように結合するかを明らかにします。
細胞を殺すことは難しくありません。しかし、健康な細胞を無傷のまま残しながら癌細胞を殺すことは別の問題です。
癌細胞の生存を可能にするが、健康な組織に大混乱を引き起こさない酵素を特異的に遮断する抗癌剤の探索が進行中です。
スウェーデンのウプサラ大学とストックホルムのカロリンスカ研究所の研究者は、英国のオックスフォード大学の同僚とともに、薬物が新しい癌標的であるジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼをどのように阻害するかを示す新しい技術を開発することによって、まさにそれを行った可能性があります（ DHODH）。
Michael Landreh、Ph.D。 —カロリンスカ研究所の微生物学、腫瘍および細胞生物学部門の助教授—は語った 今日の医療ニュース チームの研究について。
「健康な組織に影響を与えずに癌細胞を選択的に殺す可能性は、最近、広範な抗癌活性について偏りのないスクリーニングでDHODH阻害剤を特定したKarolinksaInstituteのSoniaLainの研究室によって発見されました」と彼は言いました。
しかし、どの薬がDHODHなどの膜結合タンパク質を効果的にオフにするかを研究することは技術的に非常に困難です。チームはこれらの困難を克服するために新しい技術を開発しなければなりませんでした。
化学とコンピューターシミュレーション
DHODHは、細胞の原動力であるミトコンドリアの膜にある酵素です。ここでは、遺伝暗号であるDNAの新しいビルディングブロックの合成に関与しています。このプロセスは細胞分裂に不可欠であり、それを遮断すると乳がん細胞を効果的に殺すことが示されています。
ネイティブ質量分析と呼ばれる化学技術を使用することで、研究チームはどの分子がDHODHに結合するかを決定することができました。
科学者は、細胞から分離された後、酵素で新薬化合物をテストすることがよくあります。しかし、細胞膜には多様な脂質（または脂肪分子）が含まれているため、Landreh教授と彼の同僚は、ミトコンドリアからの脂質と組み合わせてDHODHを研究しました。
チームの調査結果は、潜在的な抗がん剤ブレキナールが脂質の存在下でDHODHをはるかに強く阻害することを示しています。
「驚いたことに、脂質のような分子が存在する場合、1つの薬が酵素によく結合するように見えました」とLandreh教授は言います。
次に、エリック・マークルンド博士—ウプサラ大学の化学科から—と彼のチームは、分子動力学シミュレーションを使用して、DHODH、脂質、およびブレキナールの間のこれらの相互作用がどのように発生するかを示しました。
薬物は天然基質を模倣します
コエンザイムQ10はDHODHを活性化します。 Marklundの分析は、Q10がDHODHにどのように結合するかを示しています。2つのパートナー間の相互作用を安定させるには脂質が必要です。
「私たちのシミュレーションは、酵素が膜のアンカーとしていくつかの脂質を使用していることを示しています。これらの脂質に結合すると、酵素のごく一部がアダプターに折りたたまれ、酵素がその天然の基質を膜から持ち上げることができます」とMarklund氏は説明します。
「この薬は同じ場所で結合するので、同じメカニズムを利用しているようです」と彼は付け加えます。
この論文では、彼はさらに、酵素と脂質の間のこの相互作用を具体的に利用するようにDHODH阻害剤を設計することを推奨しています。
カロリンスカ研究所の共著者であるSirDavid Lane教授は、この研究の影響についてコメントし、「この研究は、一部の薬物が単離されたタンパク質や細胞内にあるタンパク質に異なって結合する理由を説明するのに役立ちます」と述べています。
「癌標的の本来の構造とメカニズムを研究することにより、それらの最も明確な特徴を利用して、新しい、より選択的な治療法を設計することが可能になるかもしれません。」
デビッドレーン教授
チームはこの発見を癌との闘いにどのように使用する予定ですか？
「このグループは現在、DHODHの特異的な膜結合能力を利用して、阻害剤をより適切に調整し、癌細胞における酵素のより特異的な阻害を可能にすることを目指しています。」 Landreh教授は語った MNT.
