2つの既存の薬による二重攻撃は肺癌を破壊します
画期的な研究では、2つの既存の薬を使用することで特定の肺がんをうまく治療できると結論付けています。この研究では、肺腫瘍の分子サバイバルキットについて深く掘り下げています。
肺がんは現在、米国におけるがんによる死亡の主な原因であり、毎年約16万人が死亡しています。
多くはKRAS癌遺伝子によって駆動されます。 KRASは必須の遺伝子ですが、その変異型では、多くの種類の癌の発生において重要なステップです。
30年以上の間、KRAS癌遺伝子は研究の焦点となってきました。その歯を取り除く方法を見つけることは、さまざまな癌の治療において極めて重要です。
この取り組みの一環として、遺伝子を直接標的にするのではなく、誤った遺伝子に関連する経路に焦点を当てた科学者もいます。
関心のある1つの経路は、インスリンおよびインスリン様成長因子-1（IGF-1）に集中しています。この経路は、細胞への栄養素の取り込みを調節するのに役立ち、細胞が成長するために必要なエネルギーと原材料を提供します。
腫瘍細胞の燃料供給が切断される可能性がある場合、その先の行進は停止される可能性があります。ただし、KRAS癌遺伝子がこの特定の経路に依存しているかどうかは明らかではなく、臨床試験では、結果は有望ではありませんでした。
実際、マウスを使ったある研究では、経路が抑制された後、肺腫瘍が実際により攻撃的になることがわかりました。
KRAS関連の経路を攻撃する
マサチューセッツ州のボストン小児病院のチームは、思いがけず、斬新なアプローチを採用しました。上記のマウス研究では、インスリン/ IGF-1シグナル伝達経路は部分的にしか遮断されていませんでした。しかし、最新の研究では、それを完全にシャットダウンする遺伝子技術が使用されました。
これを行うために、科学者は遺伝子改変マウスの2つの系統を交配しました。 1つは、KRASによる肺がんのよく使用されるモデルであり、もう1つは、インスリン/ IGF-1シグナル伝達を欠く糖尿病の研究に使用されるマウスです。
糖尿病マウスモデルでは、インスリン/ IGF-1経路は、Irs1とIrs2の2つの遺伝子の欠失によって解き放たれます。これらは、インスリン/ IGF-1経路の円滑な実行に不可欠な「アダプター」タンパク質をコードしています。
「私たちの研究は、インスリン/ IGF-1シグナル伝達をブロックするための強力な方法を使用しており、KRAS変異肺がんにおける長年の質問に取り組んでいます。遺伝学を使用すると、結果はより決定的なものになる可能性があります。」
マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部助教授である上級研究著者のNadaKalaany博士
科学者たちは、新しいモデルを使用して、2つのアダプタータンパク質を抑制することにより、インスリン/ IGF-1シグナル伝達がブロックされ、肺腫瘍が大幅に抑制されることを実証しました。
「この肺がんモデルのほとんどすべての動物は、通常、KRASの活性化から15週間以内に死亡します」とKalaanyは言います。 「しかし、Irs1とIrs2の両方を失ったものは完全に元気でした。10〜15週間で腫瘍はほとんど見られませんでした。」
インスリン/ IGF-1シグナル伝達を遮断する薬剤はすでに使用されており、自由に入手できるため、この発見は重要です。
結果は今週、 国立科学アカデミーの議事録。予備的な調査結果は期待できるものですが、研究者たちは、やるべきことがもっとあることを知っていました。癌は、医学的介入を回避するための恐ろしいコツを備えた複雑で絶え間なく変化する病気です。
肺がんを追い出す
癌細胞がこの新しい障害物を回避できるかどうかを観察するために、チームは動物を長生きさせて次に何が起こったかを確認しました。
Kalaanyが説明するように、「[S]確かに、約16週間で、いくつかの腫瘍が見られ始めました。それで、私たちは、これらの腫瘍細胞がどのようにしてIrs1とIrs2の喪失を克服することができたのかと尋ねました。」
その答えは、必須の細胞構成要素であるアミノ酸のレベルにありました。アダプタータンパク質を欠く腫瘍細胞は、細胞外に豊富に供給されているにもかかわらず、アミノ酸を細胞内に移動させることができませんでした。
「IGF-1のような成長因子は、栄養素が周りにあることを細胞に伝えます。そのため、シグナル伝達を抑制すると、腫瘍細胞はアミノ酸を吸収せず、飢えていると思います。」
「しかし、腫瘍細胞がこれを補い、自身のタンパク質を分解してアミノ酸を生成できることがわかりました。」
そのため、KRAS駆動の腫瘍はカーブボールを投げ出しました。もう一度、回避策を見つけました。オートファジーと呼ばれるプロセスで自分自身を分解することにより、彼らは繁栄するために必要な原材料を生成することができます。
しかし、研究者たちは一歩先を行っていました。
峠でガンを追い払う
タンパク質の分解を阻害する薬はすでに利用可能です。これらには、現在多くの抗がん剤試験に関与しているクロロキンや、プロテアソーム（タンパク質消化構造）をブロックし、すでに骨髄腫の治療に使用されているボルテゾミブが含まれます。
攻撃の2つのプロングを組み合わせると、結果は心強いものでした。彼らは、Irs1とIrs2を欠く腫瘍細胞がうまく成長せず、阻害剤を加えると、成長がほぼ完全に停止することを発見しました。
これらの2つの薬剤タイプが患者でどのように相互作用するかを理解するには、追加の研究が必要になります。しかし、これはかなりの進歩であり、研究者たちはそれを次の段階に進めることに興奮しています。
「私たちの仕事は、腫瘍の代謝依存性と脆弱性を特定しようとしています」とKalaany氏は言います。 「協力者を特定した場合、IGF-1阻害剤とオートファジー阻害剤またはプロテアソーム阻害剤を組み合わせた非小細胞肺癌の臨床試験を行いたいと考えています。」
腫瘍細胞のサバイバルキットのすべての部分を限界点までテストすることにより、研究者はいつの日か癌を打ち負かすでしょう。
