白血病：遺伝子は人々が治療にどのように反応するかに影響を及ぼしますか？
急性骨髄性白血病、または骨髄に影響を与える癌は、速い速度で進行します。その原因はまだよく理解されていません。このタイプの白血病の一般的な治療法は化学療法ですが、他の人よりも反応が良い人もいます。新しい研究はそれがなぜであるかを説明しています。
最近の研究によると—その調査結果は現在ジャーナルに掲載されています JCIインサイト— 急性骨髄性白血病（AML）に対する化学療法のアプローチは、40〜70パーセントの奏効率を示します。
しかし、「患者の半数以上が3年以内に再発します」。
一部の個人が治療に対してより良く反応する理由は何ですか？また、治療後に再発を経験する可能性が低いのは誰ですか？
イリノイ大学シカゴ校（UIC）の最初の研究著者であるDr. Irum Khanと彼の同僚は、AMLと診断された人々の約3分の1がNPM1と呼ばれる遺伝子の特定の変異体を持っていると報告しています。治療に。
彼らの研究では、研究者らは、NPM1変異がAML患者にどのように役立つかを示し、彼らの発見がこの状態のより良い、より効率的な治療にどのようにつながるかについて議論しています。
重要な遺伝子変異
研究者が説明しているように、NPM1遺伝子の突然変異と改善された反応率との関連は、UICの研究者であるAndreiGartelとその同僚によって以前の研究で最初に発見されました。
NPM1は同じ名前のタンパク質をコードし、FOXM1として知られる別のタンパク質の活性を調節し、位置に影響を与えます。通常、NPM1タンパク質はFOXM1を細胞の核に保持します。
癌細胞では、これによりFOXM1が特定の癌遺伝子、または活性化したときに癌の成長に役割を果たす遺伝子を活性化することができます。 FOXM1のレベルが非常に高い人は、治療後の転帰が悪くなることがよくあります。
ただし、NPM1遺伝子に特定の変異がある個体では、FOXM1は細胞核から「押し出され」（遺伝子活性に影響を与える可能性があります）、細胞質に押し出されるため、このタンパク質が「分離」され、相互作用できなくなります。癌遺伝子。
これは、NPM1遺伝子変異を持つ人々が化学療法に対してよりよく反応するだけでなく、より良い長期転帰を経験することを意味します。
これらの結果により、UICの研究者は、有益なNPM1遺伝子変異を持たないAML患者のFOXM1を標的にしてブロックできれば、化学療法に対するそれらの個人の反応を改善できる可能性があると仮説を立てました。
1つのタンパク質が予後にどのように影響するか
新しい研究では、Khan、Gartel、および同僚は、AMLの場合のNPM1およびFOXM1タンパク質のメカニズムを詳しく調べることにしました。最初に、彼らはこの状態と診断された77人から骨髄細胞のサンプルを集めて分析しました。
研究者の分析により、細胞核内のFOXM1の存在は、化学療法に対する反応の低下と関連していることが確認されました。
「その後、患者の医療記録を調べたところ、FOXM1が核に存在しない患者と比較して、FOXM1が癌細胞の核に存在する患者は、治療結果が悪く、化学療法抵抗性が高く、生存率が低いことがわかりました。 。」
イルム・カーン博士
彼らはまた、白血病のマウスモデルでこれらの結果をテストし、げっ歯類はこの病気の発症を刺激するFOXM1をより多く産生するように設計されました。
これらのマウスをAML療法で頻繁に使用される化学療法薬であるシタラビンで治療した場合、研究者らは、白血病であるがFOXM1レベルが正常なげっ歯類の対照群と比較して、これらの動物の治療に対する反応が悪いことに気づきました。
「私たちの発見は、FOXM1の過剰発現が化学療法抵抗性[化学療法への抵抗性]を直接誘発することを示唆しています。これは、患者のFOXM1レベルとその治療結果の分析で見たものと一致します」とカーンは言います。
より良い治療法の探求
最後に、研究チームはAML細胞のin vitro実験を使用して、骨髄性白血病の治療における新薬（血液がんの一種である多発性骨髄腫の治療に現在使用されているイキサゾミブ）の有効性をテストしました。
研究者らは、イキサゾミブが特に細胞内のFOXM1活性をブロックしたため、有望であることに気づきました。
また、カーンと同僚がAML細胞をイキサゾミブと、シタラビンやアントラサイクリンなどの骨髄性白血病に対処するために通常使用される化学療法薬の両方で治療した場合、癌細胞は、標準的な化学療法のみを適用した場合と比較して、はるかに高い割合で死亡しました。
「イキサゾミブは、標準的な化学療法に追加されたときに相乗的な化学療法反応を示しました」とガルテルは説明し、「これは、イキサゾミブがFOXM1の活性を阻害することによって引き起こされると考えています」と付け加えました。
次に、カーンは、「この有益な突然変異を持たない患者がしばしば直面する化学療法への耐性を回避するための新しい方法に対する真の満たされていない必要性がここにある」と強調します。
これが、研究者が新しい併用薬戦略をさらにテストすることを目指している理由です。将来、AMLの患者や通常の治療に対する反応が悪い人にそれを適用できるようになることを期待しています。
「イキサゾミブなどの標準治療と組み合わせてFOXM1を抑制する薬剤は、より良い結果をもたらすはずです」とカーンは言います。「しかし、この理論を証明するには、最終的に臨床試験が必要になります。」
