この薬は癌の治療に失敗しましたが、認知症を改善する可能性があります
認知症—記憶喪失や他の形態の認知障害を含むさまざまな神経変性状態の総称—は、その原因が不明なままであるため、治療が困難です。しかし、研究者たちは骨の折れる進歩を遂げています。
カリフォルニア大学サンタバーバラ校のハリマン神経科学教授であるケネス・コシク博士は最近、脳内の「タウ」と呼ばれるタンパク質の有毒な蓄積を治療するために既知の薬物を使用することに焦点を当てた専門家チームを率いました。 。
通常、タウタンパク質は微小管の安定化に役割を果たします。これらは軸索の要素であり、ニューロン（脳細胞）をつなぎ合わせて通信できるようにする「幹」です。
「[タウタンパク質]は、微小管の線路をつなぐ線路の結びつきだと考えるかもしれません」とKosik博士は説明します。
しかし、おそらく突然変異の結果として、タウタンパク質は時々誤って折りたたまれます。これは、タウタンパク質が粘着性になり、溶解性が低くなり、脳細胞間の接続を「詰まらせる」ことを意味します。
これらの変化は、「前頭側頭型認知症」と呼ばれる認知症の発症と一致しており、脳の側頭葉と前頭葉に影響を及ぼし、感情表現、行動、意思決定能力が損なわれます。
「患者は、この状態で記憶の問題があったとしても、最初はそれほど多くは見られません。彼らはより多くの精神医学的問題を示す傾向があり、しばしば彼らが不適切な行動を示す衝動的な性格を伴います」とコシク博士は述べています。
認知症治療の新しい道
現在の研究では、コシク博士のチームは、タウの変異型を持っていた個人から皮膚細胞のサンプルを収集しました。次に、研究室で、科学者はこれらのサンプリングされた細胞を幹細胞に変換し、次にニューロンに変換して、どのような種類の遺伝子変異がタウに影響を与える可能性があるかを追跡できるようにしました。
研究者がジャーナルで報告する調査結果 科学翻訳医学、 3つの遺伝子がタウ突然変異の調節不全を示したことを示した。
ただし、これら3つの遺伝子のうち、チームは1つに焦点を合わせました— RASD2 —これはGTPアーゼと呼ばれるエネルギー生成分子の活動を促進します。
「人々はすでにこの遺伝子について、別の神経変性疾患であるハンチントン病に関与している可能性があると話していました」とコシク博士は説明します。 RASD2 と呼ばれる別の同様の遺伝子 RAS 彼らは薬に反応するように見えるので、研究者から多くの注目を集めています。
「この遺伝子のレベルに影響を与える可能性のある薬や潜在的な薬や小分子があります」とコシク博士は述べています。
勉強中に RASD2、研究者たちは、この遺伝子がコードするRHESと呼ばれるGTPaseに興味をそそられました。ただし、タンパク質としてのRHESの活動は通常の研究の焦点ですが、チームはこのGTPaseの他の側面に興味を持っていました。
「私たちが焦点を当てたのは、このタンパク質とそのファミリーのすべてのメンバーが非常に興味深い方法で細胞膜に付着しているという事実でした」とコシク博士は言います。
RHESは、「ファルネシル基」として知られる炭素鎖を介して細胞膜の内側に付着すると説明しています。科学者は、付着プロセスを「ファルネシル化」と呼んでいます。
既存の薬を扱う
「このタンパク質RHESを取り、それを膜に付着させるファルネシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素があり、私たちはその反応に焦点を合わせることにしました」とコシク博士は言います。方向に進んでください。」
ファルネシルトランスフェラーゼに関する過去の研究は、ファルネシル化の破壊に焦点を当てており、この作用が癌腫瘍の治療に役立つ可能性があると仮定しています。実際、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と呼ばれるこのカテゴリーの薬は、ヒトでテストされていることがわかりました」とコシク博士は指摘します。
彼は、これらの薬は「安全」であるが、「癌では効かなかった」と述べています。しかし、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は認知症治療として機能するでしょうか？それが、カリフォルニア大学サンタバーバラ校の研究者たちが決定しようと試みたものです。
彼らは、認知症のマウスモデルで癌治療として失敗した薬であるロナファルニブをテストしましたが、この試みは有望でした。 10週で不安定な行動を示したマウスは、20週で正常に行動していました。
彼らがげっ歯類の脳をスキャンしたとき、科学者たちはその薬が脳の炎症と組織の損傷を止めたことを発見しました。また、タウのもつれの数も大幅に減少しました。実際、これらの粘着性の蓄積は、記憶の想起において最も重要な役割を果たす脳の領域である海馬ではほとんどなくなっていました。
「この薬は非常に興味深いものです。神経原線維変化を形成する素因があるタウの形態にのみ選択的な効果があるようです」とコシク博士は観察します。
有望だが現在は立ち入り禁止
ロナファルニブがファルネシル化RHESを攻撃することによって作用することを確実にするために、研究者らは、RHES産生をブロックする遺伝子を活性化した認知症の別のマウスモデルのセットを調べました。
この場合、マウスの行動はロナファルニブ治療と同じように改善されました。これは、ファルネシル化RHESに対する薬剤の作用がその利点の原因であることを証明しています。
「これにより、実際にこの薬は一般的なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であると考え始めますが、実際に機能する1つの方法は、RHESのファルネシル化を特異的に標的にすることです。そして、幸いなことに、それが行っている他のファルネシル阻害は毒性がありません。」
ケネス・コシク博士
現在、カリフォルニア大学サンタバーバラ校の科学者たちは、研究を次のステップに進めることに関心があり、人間のボランティアによる最初の臨床試験の計画を検討しています。
ここからの最初のステップは、薬が人間の脳に浸透し、その標的であるニューロンのファルネシル化RHESに到達できるようにすることだとチームは説明しています。
しかし、ロナファルニブのメーカーは現在、別の適応症、すなわち早老症と呼ばれる遺伝性疾患の治療薬としてこの薬をテストしているため、研究者たちはすでに大きな障害に直面しています。
したがって、ロナファルニブは、この試験の結果が出て、薬が承認を受けるまで立ち入り禁止です。 「それは大きな挑戦です」とコシク博士は認めます。
