癌：新しい化合物は化学療法を促進し、治療抵抗性を防ぎます
研究者は、癌細胞が化学療法から身を守るのを防ぐ方法を見つけたかもしれません。新しいマウスの研究では、DNA修復経路を遮断することで、癌細胞が生存したり、治療に抵抗性になったりするのを防ぎました。
ケンブリッジにあるマサチューセッツ工科大学（MIT）のアメリカ癌協会の生物学研究教授であるGraham Walkerは、新しい論文の上級著者の1人です。
ウォーカー教授は以前の研究で、化学療法の損傷を回避するために癌細胞が依存するDNA修復プロセスを研究しました。このプロセスは、translesion Synthesis（TLS）と呼ばれます。
研究者が説明するように、健康な細胞は通常、DNA損傷を正確に取り除くことによってDNAを修復することができます。
しかし、細胞が癌化すると、この通常の修復システムに頼ることができなくなります。代わりに、精度の低いTLSを使用します。
具体的には、TLSは特殊なTLSDNAポリメラーゼを使用します。ポリメラーゼは、DNAのコピーを作成できる酵素です。通常のDNAポリメラーゼはDNAを正確にコピーしますが、TLSDNAポリメラーゼは損傷したDNAをそれほど正確に複製しません。
化学療法薬が後押しを必要とする理由
この「不完全な」DNA複製プロセスは、本質的に、癌細胞を将来のDNA損傷治療に耐性にする突然変異を引き起こします。
「これらのTLSDNAポリメラーゼは実際にエラーが発生しやすいため、シスプラチンなどの薬物によって誘発される突然変異のほぼすべてに責任があります」と、MITの生物学の准教授である共同主任研究著者のMichaelHemannは説明します。
シスプラチンは、「膀胱がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん」など、さまざまな種類のがんを治療するために医師が処方する化学療法薬です。
それは、DNA修復を妨害し、DNA損傷を引き起こし、最終的には癌細胞死を誘発することによって機能します。
しかし、癌細胞はしばしばシスプラチンに耐性があります。この薬には、「重度の腎臓の問題、アレルギー反応、感染症に対する免疫力の低下、胃腸障害、出血、難聴」などの多くの副作用もあります。
これが、新しい研究で、科学者がこの薬の力を強化するために着手した理由です。 「私たちが使用するこれらの最前線の化学療法では、それらがあなたを治療しない場合、それらはあなたを悪化させることは非常に確立されています」とヘマンは言います。
「私たちは治療をより良く機能させることを目指しています。また、繰り返し投与すると腫瘍が治療に対して繰り返し感受性になるようにしたいのです」と彼は付け加えます。
ノースカロライナ州ダーラムにあるデューク大学の生化学教授であるPeiZhouと、デューク大学の化学教授であるJiyong Hongも、新しい研究の上級著者であり、現在ジャーナルに掲載されています。 細胞.
10,000のうち1つの薬がシスプラチンを強化します
Hemann、Prof。Walker、およびその同僚は、ほぼ10年前に実施した以前の研究に目を向けることから始めました。
当時、彼らはTLSで機能しているメカニズムを分解した2つの研究を発表しました。彼らは、シスプラチンが機能するためには、TLSを中断する必要があることを示しました。
具体的には、RNA干渉を使用してTLSポリメラーゼRev1の発現を低下させると、マウスモデルのリンパ腫や肺がんとの闘いにおいてシスプラチンがはるかに効果的になり、再発腫瘍が治療抵抗性になるのを防ぐことがわかりました。
新しい研究では、TLSプロセスを混乱させる可能性のある約10,000の薬剤化合物をスクリーニングしました。
彼らはついにRev1にしっかりと結合し、TLSの発生に必要な他のポリメラーゼやタンパク質との相互作用を阻止する薬剤を発見しました。
研究者らは、この化合物をシスプラチンと組み合わせてさまざまな種類のヒト癌細胞でテストし、この組み合わせが化学療法薬単独よりもはるかに多くの癌細胞を破壊することを発見しました。
また、生き残った癌細胞は、治療抵抗性になる新しい突然変異を形成する可能性が低かった。
「この新しい[TLS]阻害剤は、治療に抵抗する癌細胞の突然変異誘発能力を標的としているため」と、研究の共著者でMITのポストドクター研究者であるニムラトチャタジーは説明します。突然変異と一緒になって、癌治療に大きな課題をもたらします。」
化合物は「癌細胞の死滅を増加させる」
次に、科学者は、ヒト癌細胞を伴う黒色腫のマウスモデルで薬剤の組み合わせをテストし、科学者がシスプラチン単独よりも薬剤の組み合わせでそれらを治療した場合、腫瘍がはるかに縮小することを確認しました。
「この化合物は、シスプラチンによる細胞死滅を増加させ、突然変異誘発を防ぎました。これは、この経路を遮断することから私たちが期待したことでした。」
グラハムウォーカー教授
将来的には、研究者たちはこの組み合わせの効果の背後にあるメカニズムを調べることを計画しています。彼らは人間でそれをテストし始めることを目指しています。
「これは将来の主要な目的であり、この併用療法がどのような状況で特に効果を発揮するかを特定することです」とHemann氏は述べています。
「これらがどのように機能し、いつ機能するかについての理解が、これらの化合物の臨床開発と一致することを願っています。したがって、それらが使用されるまでに、どの[人々]にそれらを与えるべきかを理解するでしょう。 。」
