がん：薬剤耐性腫瘍の新しい標的が見つかりました
ラパマイシンとそのように作用する薬は、腫瘍がそれらに耐性があるため、多くの癌に対して限られた効果しかありません。現在、細胞増殖メカニズムの発見は、いくつかの癌におけるこの耐性を克服する新薬につながる可能性があります。
このメカニズムには、ラパマイシン複合体3（mTORC3）の哺乳類標的と呼ばれるこれまで知られていなかったタンパク質複合体が関与しています。
テネシー州メンフィスにあるセントジュードチルドレンズリサーチホスピタルの科学者たちは、実験をしているときに偶然出くわしました。
彼らの研究は、現在ジャーナルに掲載されている論文の主題です。 サイエンスアドバンシス.
「この新しい複合体は、mTOR複合体が過去25年間研究されてきたにもかかわらず、病院の遺伝学部門の議長である上級研究著者のGerard C.Grosveldは説明します。」
彼と彼のチームは、この発見を重要な細胞増殖メカニズムの理解における「パラダイムシフト」として説明し、それが「抗がん剤開発の新しい標的」を提供すると宣言します。
細胞増殖調節因子
ラパマイシンの酵素哺乳類（または機械的）標的（mTOR）は、重要な細胞プロセスの制御において重要な役割を果たします。それは成長を調節し、それを平衡状態に保ちます。
mTORの異常な活性化は、「増加する数」の疾患の要因として現れます。癌だけでなく、これらには神経変性、2型糖尿病、および肥満が含まれます。
癌では、異常なmTORの活性化が腫瘍の成長を促進します。ラパマイシン、およびそのように作用する薬剤（ラパログとして知られている）は、mTORをブロックすることによってこれを阻止するように設計されています。
しかし、ほとんどのラパログは、腫瘍細胞がそれらに耐性があるため、癌への影響は限られています。
科学者たちは、mTORが2つの大きなタンパク質複合体（mTORC1とmTORC2）内から幅広い影響を及ぼしていることをすでに明らかにしていました。
しかし、Grosveldと彼のチームは最近、3番目のmTORタンパク質複合体が存在する可能性があり、ETV7と呼ばれる転写因子タンパク質がそれを組み立てたことを示唆する証拠に出くわしました。
これを示唆する実験では、過活動のETV7が過活動のmTORに関連していることも明らかになりました。
ETV7はmTORC3を組み立てます
研究者らは、ゲノムがんデータのいくつかのソースを検索することにより、ETV7がいくつかの種類のがんの症例の大部分で異常に過剰発現していることを明らかにしました。
チームは、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、「小児固形腫瘍」、髄芽腫と呼ばれる小児脳腫瘍の一種、および肝臓癌において、ETV7の過剰発現を発見しました。
これに続いて、彼らは細胞培養試験を実施し、ETV7がmTORを過剰に活性化させ、これが細胞増殖を加速させることを発見しました。
しかし、ETV7がタンパク質複合体mTORC1またはmTORC2の一部としてこれを行っているようには見えなかったという事実によって、科学者たちは謎に包まれました。
最終的に、別の一連の実験の後、彼らは、ETV7がmTORC3という名前を割り当てた別個のmTORタンパク質複合体の集合を調整していることを発見しました。
ラパマイシン耐性の除去
これらの実験により、mTORC1もmTORC2もETV7を含まないことが確認され、mTORC3がラパマイシンに対して完全に耐性があることが示されました。
その後、科学者たちは、ラパマイシンに耐性のある腫瘍細胞のETV7を削除すると、それらが薬剤に対して脆弱になることを実証しました。
筋肉に腫瘍を発生させるように遺伝子操作されたマウスでの最後の一連のテストでは、mTORC3の産生により腫瘍がより攻撃的になり、成長が加速することが示されました。
研究者たちは現在、ETV7を標的とすることによってmTORC3をブロックする薬を見つけることを計画しています。彼らは、そのような薬をmTORC1およびmTORC2を標的とする薬と組み合わせると、多くの癌が、そうでなければそれらに耐性のあるラパログに対して脆弱になる可能性があることを示唆しています。
「私たちはmTORC3の存在に関する確かなデータを開発しました。そして今、私たちは複合体の構成要素を分離して特定しようとしています。」
ジェラルドC.グロスフェルド
