腸内細菌は免疫系を刺激して癌を攻撃することができます
世界的な研究により、免疫系の腫瘍と戦う能力を高めることができる腸内細菌が特定されました。この発見は、癌の免疫療法治療を改善し、個別化するのに役立つはずです。
免疫療法は、病気に取り組む身体自身の能力を高める治療法の総称です。
そのような治療法の1つは、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬を使用します。
これらは、癌細胞が産生し、免疫細胞による攻撃から癌細胞を保護するタンパク質をブロックします。
しかし、癌のすべての症例が免疫チェックポイント阻害剤による治療に反応するわけではなく、薬は重篤な副作用を引き起こす可能性もあります。
新しい ネイチャーコミュニケーションズ 研究は、どの人々が免疫チェックポイント阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高いかを特定するのに役立つはずの情報を明らかにしています。
この情報は、腸内細菌が免疫系と相互作用して癌と戦う能力に影響を与える分子メカニズムに関するものです。
カリフォルニア州ラホーヤにあるサンフォードバーナムプレビーズメディカルディスカバリーインスティテュートは、この研究に取り組んだ大規模な国際チームを率い、3つの病院との協力も行いました。
腸内細菌、免疫系、および黒色腫
Thomas Gajewskiは、イリノイ州シカゴ大学の癌免疫療法の教授であり、調査には関与していませんでした。彼はそれを「免疫療法の恩恵を受ける人々の数」を拡大するための「重要なステップ」と説明しています。
研究者らは、免疫系との相互作用がマウスの黒色腫腫瘍の成長を遅らせるのに役立った腸内細菌の11株を特定しました。
さらに、彼らは、腸内細菌と免疫系の抗腫瘍との戦い能力との間の主要なリンクとして、折りたたまれていないタンパク質応答（UPR）と呼ばれるシグナル伝達経路を強調しました。
UPRは、細胞ストレスによって誤って折りたたまれたタンパク質集団を取り除くことにより、タンパク質集団を安定して健康に保つのに役立つ細胞プロセスです。
研究者らは、癌が免疫チェックポイント阻害剤に反応する黒色腫の人々では、UPR活性が低いことを発見しました。
彼らは、これが、免疫チェックポイント療法の恩恵を受ける可能性が高い黒色腫の人々を選択するための潜在的なマーカーとしてのUPR活性を強調していることを示唆しています。
「これらの結果」と、Sanford BurnhamPrebysの教授である上級研究著者のZe'evRonaiは、次のように述べています。厳選されたチェックポイント阻害剤を使用します。」
チェックポイント阻害剤療法を改善する必要がある
ほとんどの種類の皮膚がんよりもはるかにまれですが、黒色腫は近くの組織に侵入して体の他の場所に広がる可能性が最も高いです。黒色腫は広がる傾向があるため、深刻で生命を脅かす可能性のある癌になります。
アメリカ癌協会（ACS）によると、黒色腫はすべての皮膚癌の約1％の原因ですが、米国で最も多くの皮膚癌による死亡を占めています。
ACSは、2019年中に、約96,480人が黒色腫を患っていることを発見し、7,230人が米国の皮膚がんで死亡すると推定しています。
免疫チェックポイント阻害剤による治療は、黒色腫患者の生存率の改善に劇的な効果をもたらしましたが、癌が広がると死に至るリスクが依然として高くなっています。
医師が免疫チェックポイント療法を他の治療法と組み合わせた場合でも、すべての症例の約半分にしか効果がありません。また、反応性のがんを患っている人は、自己免疫反応、限られた反応期間、さらには治療への抵抗さえも経験する可能性があります。
最近の研究は、腸内細菌が免疫療法の有効性に影響を与える可能性があるという証拠を増やしています。過去の研究では、たとえば、腸内細菌の一部の菌株は治療効果を高めることができますが、特定の抗生物質やプロバイオティクスはそれを減らすことができることが示されています。
便利なマウスモデル
彼らの調査のために、ロナイ教授と彼の同僚は、細胞が誤って折りたたまれたタンパク質を取り除くのを助けるRINGフィンガータンパク質5（RNF5）を欠くマウスを使用しました。
彼らは、免疫系と腸内微生物の集団が健康で無傷である限り、これらのマウスが黒色腫の腫瘍の成長を止めることができることを発見しました。
しかし、RNF5欠損マウスをタンパク質を欠かないマウスと一緒に飼育した場合、または抗生物質で治療した場合、動物は黒色腫腫瘍と戦う能力を失いました。これは、腸内細菌が抗腫瘍免疫防御において重要な役割を果たしたことを示しています。
さらなる調査により、腸内の免疫系のいくつかの構成要素の関与が明らかになり、免疫細胞および腸細胞におけるUPRの低下は免疫細胞を活性化するのに十分でした。
チームは、高度な技術を使用して、RNF5を沈黙させたマウスが11系統の細菌のより大きな集団を持っていることを確認しました。彼らがこれらの菌株を腸内細菌を持たない無菌マウスに移植したとき、彼らは抗腫瘍反応を引き起こし、黒色腫の腫瘍増殖を減少させました。
最後の一連のテストで、チームは黒色腫の3つの別々のグループからの組織サンプルの結果を確認しました。メラノーマはその後チェックポイント阻害剤による治療を受けました。
これらのテストは、治療への反応がUPR成分のレベルと相関していることを明らかにしました。これは、これらが免疫療法の恩恵を受ける可能性が最も高い人を予測するための潜在的なバイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆しています。
研究者たちは現在、腸内細菌が産生する抗腫瘍分子を特定することを計画しています。次に、彼らは分子の抗腫瘍力をテストし、どのプロバイオティクスが黒色腫の人々でそれらの有効性を高める可能性があるかを見つけることを意図しています。
ロナイ教授は、彼らが探求したい別の角度もあると言います。研究中、彼らは、RNF5を欠くマウスが腸の炎症に対してどのように感受性が高いかに気づきました。これは、一部のチェックポイント療法の副作用でもあります。
おそらく、チームは「この強力なモデル」を使用して、「自己免疫と抗腫瘍免疫のバランス」を修正し、より多くの人々が免疫療法の恩恵を受けるのを助ける方法を見つけることができると彼は付け加えます。
「私たちの研究は、マイクロバイオームと抗腫瘍免疫の間の正式なリンクを確立し、このプロセスにおけるUPRの役割を指摘し、この分野で長年求められていた質問に答えています。」
Ze’evRonai教授
