腫瘍プロモーターを破壊することがどのように新しい癌治療につながる可能性があるか
科学者たちは、ほとんどの種類の癌で腫瘍形成を促進する細胞メカニズムを解明しました。この発見は、治療が難しいトリプルネガティブ乳がんを含む、がんに対して切望されていた新しい治療法につながる可能性があります。
この発見は、腫瘍抑制タンパク質p53の分子活性に関するものです。このタンパク質は細胞の核内にあり、細胞のDNAをストレスから保護します。このため、「ゲノムの守護者」というあだ名をつけています。
ただし、癌で一般的な変異型のp53は、通常のp53とは異なる動作をします。細胞を保護する代わりに、それらは発癌性または腫瘍促進性の特性を帯び、癌の活発な推進力になることができます。
以前の研究では、p53変異は、変異していない対応物よりも安定しており、核内でそれらを食い止めるまで蓄積する可能性があることがすでに示されていました。ただし、p53変異の安定性の背後にあるメカニズムは不明でした。
現在、ウィスコンシン大学マディソン校の医学部と公衆衛生学部の研究者は、安定化メカニズムを明らかにしており、新しい癌治療の有望なターゲットを提供することを示唆しています。彼らの調査結果はジャーナルに掲載されています ネイチャーセルバイオロジー.
安定化プロセスには、酵素PIPK1-alphaとその「脂質メッセンジャー」PIP2の2つの分子が関与します。それらの間で、それらはp53の機能を調節しているように見えます。
「p53は癌で最も一般的に変異する遺伝子の1つですが、共同主任研究者であり研究著者であり医学教授であるVincent L. Crynsは、「p53を特異的に標的とする薬剤はまだありません」と述べています。
「ゲノムの守護者」
p53タンパク質は、いくつかの方法でゲノムを保護します。核の内部では、DNAに結合します。紫外線、放射線、化学物質、またはその他の物質がDNAに損傷を与えると、p53は損傷を修復するか、細胞に自己破壊を指示するかを決定します。
DNAを修復することが決定された場合、p53は他の遺伝子をトリガーしてこのプロセスを開始します。 DNAが修復できない場合、p53は細胞の分裂を停止し、プログラムされた細胞死の一種であるアポトーシスを開始する信号を送信します。
このようにして、非変異型p53は、DNAが損傷した細胞が分裂し、癌性腫瘍に成長する可能性を防ぎます。
ただし、p53の多くの変異型は、タンパク質分子内の単一の構成要素またはアミノ酸への変更を伴い、損傷したDNAを持つ細胞の複製を停止することを防ぎます。
新しい研究の背後にあるチームは、さまざまな細胞培養を使用して、DNA損傷またはその他の原因により細胞にストレスがかかると、PIPK1-alpha酵素がp53と結合してPIP2を生成することを発見しました。
PIP2はp53にも強く結合し、タンパク質を「小さな熱ショックタンパク質」と結合させます。変異型p53を安定化し、癌の促進を可能にするのは、熱ショックタンパク質とのこの関連です。
「小さな熱ショックタンパク質は、タンパク質の安定化に非常に優れています」とCryns教授は説明します。
「私たちの場合、変異型p53への結合は、癌を促進する作用を促進する可能性があります。これは、私たちが積極的に調査していることです」と彼は付け加えます。
癌と戦うためにp53を標的にする
科学者たちは、PIPK1-alphaとPIP2が細胞壁でのみ発生する傾向があるため、これら2つの分子が細胞の核にあることに驚いていました。
彼らはまた、PIP2経路を破壊すると、変異型p53の蓄積が防止され、腫瘍の発生を促進するのを効果的に阻止することも発見しました。
チームは、変異型p53を取り除くことが、それが主要な推進力である癌と戦うための強力な方法である可能性があることを示唆しています。
これは、トリプルネガティブ乳がんを治療するための薬を発見するための有望なルートである可能性があります。
研究者たちはすでにPIPK1-alphaをブロックする化合物を探し求めており、変異型p53による腫瘍治療の候補薬になる可能性があります。
「この新しい分子複合体の発見は、[PIPK1-alpha]やp53に結合する他の分子をブロックするなど、p53を破壊の標的にするいくつかの異なる方法を示しています。」
Vincent L.Cryns教授
