パーキンソン病：修飾タンパク質は薬のように機能します
ジャーナルに掲載された新しい研究 分子神経生物学は、脳内のドーパミンの機能レベルを回復するための有望な新しい戦略を提供します。それは、脳細胞に入り、薬物として使用できるように、天然に存在するタンパク質を変更することです。
パーキンソン病は、米国で約100万人が罹患している進行性の衰弱性神経疾患であり、ドーパミン産生ニューロンの喪失によって引き起こされます。
現在、研究者は、機能を置き換えるか復元するか、運動を制御するために重要な神経伝達物質であるドーパミンのレベルを上げるための戦略を模索しています。
たとえば最近では、研究者は光を使って脳内の特定の受容体を遮断する薬を制御しています。これらの受容体をブロックすると、ドーパミンが増加します。
他の研究では、ドーパミン産生ニューロンの死を止めるためにビタミンB-3を使用したり、ドーパミンを絶えずではなく短いバーストで増やすだけで動きを制御できることが示唆されています。
現在、新しい研究は別のアプローチを採用しています。パーキンソン病の有望な創薬ターゲットとしてNurr1と呼ばれるタンパク質を選び出した以前の研究に基づいて、科学者の国際チームは、脳細胞に入ることができるようにタンパク質を変更しました。
この形で、天然に存在するタンパク質はドーパミン作動性ニューロンの生存を助けることができます、と彼らの論文の科学者は説明します、その最初の著者はドイツのルール大学ボーフムの分子神経生化学研究グループからのデニス・パリガでした。
Nurr1タンパク質の修飾
Paligaとチームは、Nurr1は、黒質と呼ばれる脳領域のドーパミン産生ニューロンの発達と維持に重要な役割を果たす転写因子であると説明しています。
著者によって参照された以前の研究は、パーキンソン病の場合にNurr1タンパク質の欠乏を発見し、Nurr1レベルを補うことが良い治療戦略であるかもしれないという信念につながりました。
転写因子は、核内のDNAに結合し、どの遺伝子が解読されてタンパク質を形成するかを「決定」することにより、細胞の発達を助けます。
ただし、その自然な形では、Nurr1は外部から細胞に入ることができません。そこで、Paligaとチームは、そうするように促す「信号ブースト」を与える方法を探しました。
バクテリアから作られたタンパク質断片を付着させる 炭疽菌 Nurr1は、研究者が探していた「ブースト」であることが証明されました。
「私たちが使用した細菌タンパク質の断片は病気を引き起こしません」と対応する著者のRolfHeumannは述べています。 「[I] tには、何かをセルに転送するコマンドが含まれているだけです」と彼は付け加えます。
修飾されたタンパク質が細胞に入ると、細菌のタンパク質フラグメントからそれ自体が分離し、ドーパミンの生成を開始する遺伝子を自由に標的にします。
変更されたNurr1が神経変性をどのように止めるか
より具体的には、Paligaと同僚によるさらなる実験室試験により、Nurr1の修正バージョンを投与すると、パーキンソン病でしばしば中断されるプロセスであるドーパミン合成の鍵となる酵素のレベルが上昇することが明らかになりました。
この酵素はチロシンヒドロキシラーゼと呼ばれています。細胞培養により、Nurr1で処理された細胞は未処理の細胞よりも多くのこの酵素を産生することが明らかになりました。しかし、細胞をタンパク質で処理すると、細胞死を調節するNur77として知られる別のタンパク質の産生も減少しました。
最後に、研究者らは、パーキンソン病の影響をシミュレートするために、神経毒で治療されたドーパミン産生ニューロンに対するNurr1の影響をテストしました。変更されたNurr1はニューロンの変性を止めました。
「これらの発見は、パーキンソン病のタンパク質ベースの治療との関連で、Nurr1転写因子の核兵器運搬に関連があるかもしれない」と研究の著者は説明しています。
研究の共著者である分子神経生化学作業グループに所属しているセバスチャン・ノイマンも、この調査結果についてコメントしています。
「こうして、新しいパーキンソン病治療への道を開くことができることを願っています[…]それでも、私たちのNurr1融合タンパク質は、新しいアプローチの開発を開始するだけです。」
セバスティアン・ノイマン
「修飾されたタンパク質が脳内の適切な細胞に特異的に到達するかどうか、そしてそれをどのように適用できるかを明らかにするために、まだ多くのステップを踏む必要があります」とNeumannは結論付けています。
