脳細胞の輸送の崩壊は、アルツハイマー病、パーキンソン病につながる可能性があります
科学者たちは、マウスとハエのプロセスを研究した後、細胞内のタンパク質を分解する分子機械の輸送の失敗が、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の中心にある可能性があることを示唆しています。
損傷したタンパク質、間違った形状、または要件を超えたタンパク質を分解する能力は、生細胞の重要な機能です。このプロセスは、セル内の特定の場所で発生します。
これらの場所のいくつかは、他のニューロンにリンクする細長い繊維である軸索に沿って存在するため、ニューロンの細胞体または神経細胞から1メートル以上離れている可能性があります。
細胞は、プロテアソームと呼ばれる複雑な分子機械を使用して、特定の活性部位でタンパク質を分解します。
神経変性疾患の特徴の1つは、分解に失敗したタンパク質の蓄積です。
例としては、アルツハイマー病におけるベータアミロイドやパーキンソン病におけるα-シヌクレインの蓄積があります。
分解されていないタンパク質が蓄積すると、それらは互いに付着し、他の物質に付着し、脳細胞を詰まらせ、それらの機能を破壊します。細胞はやがて機能を停止し、死にます。
輸送の失敗
ニューヨーク州ニューヨークのロックフェラー大学の科学者によって行われた新しい研究は、プロテアソームの輸送の失敗が神経変性疾患で発生するタンパク質蓄積の原因である可能性があるという考えを支持しています。
研究者は、最近の2つの論文で調査結果を報告しています。 発生細胞 と他の PNAS.
「これは、プロテアソームが神経終末に移動して仕事をするメカニズムを発見した最初の研究です」と、両方の研究の上級著者であるヘルマン・ステラー教授は述べています。
「このメカニズムが崩壊すると、神経細胞の機能と長期生存に深刻な影響があります」と彼は付け加えます。
最初の研究では、彼と彼の同僚はミバエとマウスのプロテアソームを調査しました。そこで彼らは、タンパク質プロテアソーム阻害剤31（PI31）がニューロンの軸索でプロテアソームを輸送するために不可欠であることを発見しました。
PI31は、プロテアソームがそれらを運ぶ分子モーターに結合するのを助け、モーターの動きも促進するようです。 PI31がないと、プロテアソームの輸送は停止します。
遺伝子操作はより多くの光を当てる
2番目の研究では、研究者はPI31の遺伝子を操作することにより、PI31をより徹底的に調査しました。
彼らはサイレントでマウスを設計しました PI31 長い軸索を持つ2種類の脳細胞の遺伝子。
遺伝子がオフになっていると、これらの細胞はPI31タンパク質を産生できず、プロテアソームを輸送できませんでした。
科学者たちは、これがどのようにして長い軸索の端、つまり「ニューロンの遠位先端」に異常なタンパク質が蓄積するのかを見ました。
彼らはまた、PI31が欠落しているニューロンが奇妙に見えることも確認しました。
「構造的欠陥」は、ニューロン間の接合部を形成する軸索の枝とシナプスで特に顕著でした。
「特に、これらの構造変化は年齢とともに次第に深刻になりました」とステラー教授は述べています。
彼は、彼らがそれらの欠陥のあるマウスを観察したとき、それは彼らに「私たちがいくつかの人間の神経発生性疾患に見られる深刻な行動的および解剖学的欠陥」を思い出させたと説明します。
新しい治療法の可能性
研究者たちは、彼らの発見が神経変性疾患におけるPI31の役割についての知識を深めるのに役立つと信じています。
たとえば、パーキンソン病の重症型があり、他の型よりも人生の早い段階で、 パーク15 遺伝子。
科学者はそれを提案しました パーク15 PI31と相互作用し、その破壊はプロテアソーム活性を妨げる可能性があります。
研究者たちはすでに、PI31とそれが相互作用する分子を創薬ターゲットとして使用する方法を模索しています。
彼らは、PI31が神経細胞の初期形成中に活性化するため、それが疾患プロセスの初期に介入する治療につながる可能性があることを望んでいます。
彼らが追求しているもう一つの道は、プロテアソーム輸送を停止させて再び動かす方法です。
新しい研究はタンパク質の蓄積のメカニズムに焦点を当てていますが、ステラー教授はそれが根本的な原因ではなく、起こっているより大きな何かの症状であると信じています。
「私たちの研究は、それが実際にプロテアソームの局所的な欠陥から始まり、神経機能に重要なタンパク質の分解に失敗することを示唆しています。」
ヘルマンステラー教授
