乳がん：肥満はいくつかの治療を妨げる可能性があります
ボストンのマサチューセッツ総合病院が主導した最近の研究によると、肥満は、腫瘍の成長を促進する新しい血管の形成を止めることを目的とした薬剤に耐性を持つようになる癌の理由かもしれません。
現在ジャーナルに掲載されている論文で 科学翻訳医学、研究者らは、肥満とそれに関連する分子因子が、乳がんの抗血管新生阻害剤に対する耐性をどのように促進するかを説明しています。
腫瘍に栄養を与える血管の成長を防ぐように設計された抗血管新生療法は、乳がんやその他のがんの人々にさまざまな結果を示しています。
肥満が乳がんを含む多くの種類のがんのリスクを高めることもよく知られています。
新しい研究は、これら2つの「観察」の間の関連性を示した最初の研究です。また、抗血管新生阻害剤による治療への反応を改善する可能性のあるいくつかの分子標的を提供します。
マサチューセッツ総合病院の放射線腫瘍科の主任研究著者であるJoaoIncio博士は、次のように説明しています。がんのサブタイプに応じて、炎症性および血管新生促進性の要因。」
「これらの耐性因子を標的にすることは、乳がん治療における抗血管新生療法の使用を活性化させる可能性があります」と彼は続けます。
血管新生とその阻害
血管新生は、血管を修復して成長させる体内の自然なプロセスです。一部の化学信号はプロセスを刺激し、一部の化学信号はプロセスを阻害します。これらのレベルは通常バランスが保たれているので、血管は必要なときと必要な場所でのみ作られます。
これらのプロセスは、癌においても重要な役割を果たします。専用の血液供給がなければ、腫瘍は成長して広がることはできません。しかし、血管新生を引き起こす化学信号も生成し、血管が成長して酸素と栄養素が供給され続けるためです。
血管新生阻害剤は、血管新生に関与する化学信号を妨害するように設計された薬剤です。これらの薬剤の1つは、血管内皮増殖因子（VEGF）をブロックします。これは、細胞表面のタンパク質に結合したときに新しい血管の増殖を引き起こすシグナル伝達分子です。
しかし、インシオ博士と彼の同僚は、肥満が腫瘍の化学信号を変化させることによって「VEGF阻害剤療法への耐性を促進する」ことを発見しました。彼らは、それが「腫瘍微小環境におけるインターロイキン-6 [IL-6]およびおそらく線維芽細胞成長因子2 [FGF-2]も増加させる」と述べています。
チームはまた、「肥満の有無にかかわらず癌のマウスモデル」の助けを借りて、VEGF阻害剤に対する耐性が「適切な併用療法」を使用することによって克服される可能性があることを発見しました。
肥満、乳がんの抗VEGF療法
研究者らは、99人の乳がん患者を対象に、化学療法の有無にかかわらず、抗VEGF薬ベバシズマブをテストした臨床試験の結果を分析することから調査を開始しました。
初期の臨床試験からの有望な結果は、米国での転移性乳がんの治療のための薬剤の迅速承認につながりました。しかし、その後の研究で長期生存への利益の証拠が見つからなかったため、承認は取り下げられました。
インシオ博士と彼の同僚が調査した試験は、ベバシズマブがわずかな割合の人々にしか利益をもたらさなかったことを示しました。
研究者が試験データを分析したところ、ボディマス指数（BMI）が25以上の人、つまり太りすぎまたは肥満のカテゴリーに分類された人は、診断時に腫瘍が大きいことがわかりました。
平均して、これらの人々は、BMIが25未満の人々より33パーセント大きい腫瘍を持っていました。
さらに、体脂肪が多い人の組織サンプルでは、腫瘍の血液供給が少ないことが明らかになりました。これは、化学療法の効果を低下させることが知られています。
さらなる検査により、BMIが高い人は、炎症を促進するIL-6と血管新生を促進するFGF-2の2つの分子の循環レベルが高いことが示されました。
これらの因子が腫瘍の脂肪細胞と隣接する細胞に存在するという証拠もありました。
マウスモデルにおけるIL-6およびFGF-2の役割
研究の次の段階では、研究者らは、肥満の有無にかかわらず、乳がんのマウスモデルでこれらの発見を確認しようとしました。彼らは2つのモデルを使用しました。1つはエストロゲン受容体（ER）陽性の乳がん、もう1つはトリプルネガティブ乳がんです。
彼らは、肥満マウスの場合、多くの脂肪細胞を含み、酸素レベルが低下した腫瘍微小環境が抗VEGF治療に反応しにくいことを発見しました。さらに、分子レベルでは、乳がんのサブタイプによって反応が異なりました。
たとえば、ER陽性乳がんの肥満マウスでは、脂肪細胞といくつかの種類の免疫細胞は、IL-6を含むいくつかの炎症誘発性および血管新生促進性分子のレベルが高かった。
研究者らは、ER陽性の肥満マウスでIL-6をブロックすると、抗VEGF療法に対する動物の反応が改善し、痩せたマウスの反応と一致することを発見しました。
一方、トリプルネガティブ乳がんの肥満マウスは、高レベルのFGF-2を示しましたが、IL-6は示しませんでした。彼らの場合、FGF-2を遮断すると、痩せたマウスの治療に対する反応が高まりました。
いずれかのタイプの乳がんの痩せたマウスでこれらの分子のいずれかをブロックしても、抗VEGF治療に対する反応は改善されませんでした。
「これは、肥満度指数などのマーカーが、太りすぎまたは肥満の癌患者のためにIL-6やFGF-2などの分子を遮断することで抗VEGF療法を個別化するのに役立つ可能性があることを提案した最初の研究です。」
ジョアン・インシオ博士
科学者たちは、2つの経路のいくつかの阻害剤がすでに利用可能であることに注目しています。たとえば、彼らの実験でFGF-2を阻害するために、彼らは広く使用されている糖尿病薬メトホルミンを使用しました。これは、いくつかの癌の成長を遅らせることで有望であることが示されています。
