実験薬は前立腺癌の主な弱点を標的にします

米国および世界中のかなりの数の男性が前立腺癌の診断に直面しており、場合によっては、再発する腫瘍は非常に回復力があり、治療に反応しません。新しい研究により、これらの頑固な腫瘍を破壊する理由と潜在的な方法が明らかになった可能性があります。

実験薬は、進行性の前立腺癌を治療する上で前進する方法でしょうか？

国立がん研究所（NCI）は、2018年に164,690人が前立腺がんと診断されると推定しています。

彼らは、男性の11パーセント以上が生涯のある時点でこの診断を受けることを示唆しています。

前立腺がんの治療には、放射線療法、ホルモン療法、化学療法などがあります。

しかし残念ながら、多くの場合、最初の治療後に再発した腫瘍は、治療にほとんど反応しなくなります。

画期的な研究で、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の科学者は、一部の前立腺癌を非常に回復力のあるものにする要因を特定しただけでなく、これらの防御を中和して腫瘍を排除できる実験薬も特定しました。

「私たちは学んだ」と上級研究著者のダビデ・ルッジェロは言う。「癌細胞はタンパク質合成に「中毒」になり、高速増殖の必要性を刺激しますが、この依存性も責任です。タンパク質合成が多すぎると有毒になる可能性があります。」

「私たちは、癌細胞が中毒を制御できるようにする分子拘束を発見し、これらの拘束を取り除くと、タンパク質に対する彼ら自身の欲望の圧力の下ですぐに燃え尽きることを示しました。」

研究者の調査結果はジャーナルに掲載されました 科学翻訳医学.

攻撃的な形態はタンパク質合成を制御します

Ruggeroや他の研究者が主導した以前の研究では、多くの種類の癌がタンパク質に「引っ掛かっている」ことが明らかになりました。それらには、高率のタンパク質合成を促進する遺伝子変異が含まれています。科学者は、この過剰は実際に細胞死のプロセスを開始する可能性があると説明しています。

これは細胞ストレス応答の一部であり、直接の環境でストレッサーにさらされた結果として細胞内で発生する変化を含みます。

しかし、弾力性のある前立腺癌細胞の場合には同じことが当てはまらないようです。これらは、Ruggeroとチームが説明しますが、多くの場合、1つではなく、タンパク質生産の増加を促進するいくつかの遺伝子変異が含まれています。

しかし、すべての予想に反して、これは前立腺癌腫瘍の細胞死を引き起こしません。そこで科学者たちは、これらの癌はどのようにして自分自身の完全性を保護し、どのようにしてその防御機構を破壊することができるのかと尋ねました。

この質問に答えるために、研究者らは、前立腺癌を発症するように遺伝子操作されたマウス、具体的には、治療抵抗性の前立腺癌を患うすべての個人のほぼ半数に見られる一対の遺伝子変異を示す腫瘍を用いて研究しました。

これらの変異は、MYC癌遺伝子（癌の増殖を促進する）の過剰発現を促進し、遺伝子PTEN（腫瘍抑制に関連している）の発現を阻害します。

しかし、チームの驚いたことに、これらの突然変異を示す前立腺癌は、1つの突然変異しか示さなかった攻撃性の低いタイプの癌とは異なり、タンパク質合成のレベルも低かった。

「これが実際に起こっているかどうかを理解するために6か月を費やしました。それは、私たちが期待したものとはまったく異なるためです」と、研究の共著者であるCrystalConnは告白します。

実験的な脳薬が効果的であることが証明された

Connが最終的に理解したのは、MYCとPTENの発現を制御する変異のペアを組み合わせると、細胞レベルで「小胞体ストレス応答」と呼ばれるものも活性化するということでした。

この反応により、タンパク質合成のレベルを下げることにより、癌細胞が細胞ストレスに耐性を持つようになります。それは、タンパク質生産を促進するのに役立つeIF2aと呼ばれるタンパク質をP-eIF2aと呼ばれる別の種類のタンパク質に変えることによってそれを行います。これには逆の効果があります。合成をダウンレギュレートすることです。

ヒト前立腺癌腫瘍で実施されたさらなる分析により、高レベルのP-eIF2aが、回復力のある形態の癌を有する患者の健康への悪影響の強力な予測因子であることが明らかになりました。

そこで、研究者たちは先に進んで、P-eIF2aの産生をブロックすることで、細胞ストレスに対する癌細胞の反応が変化し、細胞死に対して脆弱になるかどうかをテストすることにしました。

彼らは、同じくUCSFのPeter Walterと協力しました。彼の研究チームは、統合ストレス応答阻害剤（ISRIB）と呼ばれる分子がP-eIF2aの効果を逆転させることができることを発見しました。

ISRIBは、これまで癌治療の有用なツールとは見なされていませんでした。代わりに、ウォルターと彼の研究室は、げっ歯類の深刻な脳損傷の影響を逆転させることができる薬としてそれを使用しました。

しかし、これを行うメカニズムは、おそらく影響を受けたニューロンのタンパク質合成をアップレギュレートすることによるものです。