科学者は古い薬のアンチエイジングの可能性を発見します
何十年にもわたって免疫抑制剤として機能してきたラパマイシンが癌や神経変性を治療できるかどうかをテストするための臨床試験が進行中です。科学者たちはまた、そのアンチエイジング特性を探求することに興味を持っています。
ラパマイシンの名前は、イースター島のネイティブ用語であるラパヌイに由来しています。 1960年代に、科学者たちは新しい抗菌剤を求めて島に行きました。彼らは、島の土壌には「顕著な抗真菌性、免疫抑制性、および抗腫瘍性を備えた化合物」を含むバクテリアが生息していることを発見しました。
科学者たちは長年、ラパマイシンの適切な名前が付けられた機械的標的（mTOR）をブロックすることにより、その効果のほとんどを発揮すると信じてきました。しかし、彼らはまた、この薬がこの細胞シグナル伝達経路以上のものを介して作用するのではないかと疑っていました。
現在、ラパマイシンの2番目の細胞標的を明らかにすることにより、最近の研究は、神経保護、老化防止剤としての薬剤の可能性についての貴重な洞察を提供しています。
2番目のターゲットは、一過性受容器電位ムコリピン1（TRPML1）と呼ばれるタンパク質です。 TRPML1をターゲットにすると、細胞が老廃物や欠陥のあるタンパク質で詰まるのを防ぐリサイクルプロセスが促進されるようです。
細胞内の欠陥のあるタンパク質の蓄積は、老化の特徴です。また、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびその他の神経変性疾患の特徴でもあります。
この研究は、アナーバーにあるミシガン大学と中国にある浙江工業大学の研究者の研究によるものです。彼らは最近の調査結果を報告します PLOS Biology 論文。
主な研究調査員は、ミシガン大学の分子、細胞、発達生物学部の研究室を監督するHaoxingXuです。
「ラパマイシンの新しい標的を特定することで、神経変性疾患に対してより特異的な効果をもたらす次世代のラパマイシンを開発するための洞察が得られます」と、徐の研究室で働く共同主任研究著者のウェイ・チェンは述べています。
ラパマイシンとオートファジー
ラパマイシンの発見以来、免疫抑制剤としてのそのさまざまな用途は、臓器移植の免疫拒絶反応の防止から、開いた冠状動脈を支えるステントのコーティングにまで及んでいます。
食品医薬品局（FDA）はまた、癌細胞の標的化と神経変性疾患の治療におけるそれらの有効性を評価するための臨床試験のために、いくつかのラパマイシン誘導体、または「ラパログ」を承認しました。さらに、哺乳類、ハエ、および他の生物での研究は、ラパマイシンが寿命を延ばすことができることを示しました。
ラパマイシンがmTORをブロックすると、細胞の成長が停止します。細胞の制御されない成長が癌の主要な特徴であるため、薬剤開発者が抗癌剤としての可能性に興味を持っているのはそのためです。
ただし、mTORをブロックすると、オートファジーも動き始めます。オートファジーは、損傷した細胞成分や、形状が間違っていて正しく機能しないタンパク質を取り除き、再利用するもう1つの細胞プロセスです。
オートファジーは、リソソームと呼ばれる細胞リサイクルコンパートメントに依存して、細胞が再び使用できる分子ビルディングブロックに廃棄物を分解します。
「リソソームの主な機能は、細胞内の有害物質を分解するため、細胞の健康状態を維持することです」と、同じく徐の研究室で働いている共同主任研究著者のXiaoliZhangは説明します。
「ストレス状態の間、オートファジーは機能不全の成分を分解し、アミノ酸や脂質などの細胞の構成要素を提供することにより、[…]細胞の生存につながる可能性があります。」と彼女は付け加えます。
TRPML1とリソソーム
TRPML1は、リソソームの表面に存在し、カルシウムイオンのチャネルとして機能するタンパク質です。リソソームの機能を制御する信号を伝達します。
チームは「リソソームパッチクランプ」を使用して、TRPML1の役割を調査しました。この非常に洗練された技術により、研究者はチャネルの動作を観察できます。チームは、研究で哺乳類とヒトの細胞の培養物を使用しました。
チームはパッチクランプを使用して、ラパマイシンがmTORとは無関係に細胞のリソソームでTRPML1チャネルを開くことができたことを示すことができました。 mTORがアクティブであるか非アクティブであるかは問題ではありませんでした。効果は同じでした。
研究者らはまた、ラパマイシンがTRPML1を欠く細胞でオートファジーを引き起こすことができないことを発見しました。これは、ラパマイシンがオートファジーを強化するためにTRPML1を必要とすることを示しました。
著者らは、「mTORとは独立した追加の[ラパマイシン]標的としてのTRPML1の同定は、細胞クリアランスに対する[ラパマイシン]の影響のより良い機構的理解につながる可能性がある」と結論付けています。
「リソソームTRPML1は、ラパマイシンの神経保護効果と老化防止効果に大きく寄与する可能性があると考えています」とChen氏は述べています。
「このチャネルがないと、神経変性が起こります。チャネルを刺激すると、それは抗神経変性です。」
Haoxing Xu
