「自発的化学」はアルツハイマー病を引き起こす可能性があります
何十年にもわたる研究にもかかわらず、アルツハイマー病にはまだ多くの謎があります。最近の研究では、タンパク質の化学的性質の自発的な変化がアルツハイマー病の神経学的特徴を説明するのに役立つかどうかを尋ねています。
アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態です。現在、米国では推定550万人が罹患しています。
現状では、治療法はなく、研究者たちはアルツハイマー病の原因を解明しようとしています。
医学研究の主な焦点は、アルツハイマー病の脳のタンパク質ベースのマーカーである老人斑ともつれです。
最近の論文、 ACSセントラルサイエンスは、これらの機能が「自発的化学」と呼ばれるものが原因で発生する可能性があるかどうかを尋ねます。
しみともつれ
プラークは、ベータアミロイドと呼ばれるタンパク質で構成されています。通常、このタンパク質は細胞によって除去されますが、アルツハイマー病の脳では、神経細胞間の塊にくっついています。
タウと呼ばれるタンパク質は神経原線維変化を形成し、脳細胞内で発生します。タウは微小管に関連しています。微小管は、細胞を支える細長い管状の構造です。
アルツハイマー病では、タウが変化し、微小管が正しく形成されません。代わりに、それらはねじれたフィラメントを形成します。
アルツハイマー病のタンパク質マーカーについては比較的よく理解されていますが、なぜそれらが発生するのかはまだ明らかではありません。
現在の研究の主任研究者であるライアン・R・ジュリアン教授は次のように説明しています。「ベータアミロイドの蓄積に基づく主要な理論は数十年前から存在しており、その理論に基づく数十の臨床試験が試みられていますが、すべてが失敗しました。」
リソソーム蓄積
老人斑やもつれはほとんど一般的な名前ですが、アルツハイマー病のもう1つの側面はあまり知られていません。それはリソソーム蓄積症です。
細胞内に見られるリソソームは、本質的に酵素の袋です。それらは、古いまたは壊れたタンパク質を切り刻み、構成部品をリサイクルのために送り出すことにより、細胞廃棄物処理システムとして機能します。
時々、リソソームは失敗します—遺伝子突然変異がそれらの酵素のいずれかの構築を妨げるならば、それはリソソーム蓄積症を引き起こします。
これらのまれな条件では、タンパク質は分解されるためにリソソームに入りますが、関連する酵素が欠陥があるか存在しないため、タンパク質は単にリソソーム内に留まり、機能を妨げます。セルはこのエラーを記録し、新しいリソソームを作成します。それも失敗した場合、プロセスが繰り返されます。
時間が経つにつれて、細胞は欠陥のあるリソソームで満たされ、死にます。分裂しないニューロンでこれが発生した場合、ニューロンが死んだときに置き換えられません。
「リソソーム蓄積症を患っている人々の脳[…]とアルツハイマー病を患っている人々の脳は、リソソーム蓄積の点で類似しています。」
ライアン・R・ジュリアン教授
研究の著者によると、これらの類似点には、「失敗したリソソーム体の多産、老人斑の蓄積、および神経原線維変化の形成」が含まれます。
彼らは続けます。「実際、（ニューロン内の）リソソーム蓄積の走査型電子顕微鏡画像は、2つの病気を事実上区別できません。」
微妙な自発的な化学
カリフォルニア大学リバーサイド校の研究者たちは、ベータアミロイドとタウが化学変化を起こし、リソソームがそれらを分解するのを防ぐと信じています。具体的には、それらは異性化またはエピマー化を受けます。
自発的に発生する可能性のあるこれらの化学変化の両方で、タンパク質を構成するアミノ酸が変化します。
変化は微妙ですが、非常に特異的な酵素がそれらを分解するのを防ぐのに十分です。ジュリアン教授は、「左利きの手袋を右手にフィットさせようとするようなものだ」と説明しています。
自発的な化学変化は、アルツハイマー病に関与するタンパク質など、長寿命のタンパク質で発生する可能性が最も高くなります。
科学者はベータアミロイドとタウがこれらの変化を経験することを知っていますが、ジュリアン教授によると、「これらの変化がリソソームがタンパク質を分解するのを妨げることができるかどうかを誰も見たことがありません。」
重要なことに、リソソーム蓄積はプラークの形成前に起こります。これは、リソソーム機能障害が原因となる役割を果たしている可能性があることを示唆していると著者らは考えています。
異性体とエピマー
科学者たちは、質量分析と液体クロマトグラフィーを使用して、ベータアミロイドとタウの異性化またはエピマー化バージョンが、予測どおり、リソソーム酵素によって分解されないことを実証しました。
彼らはまた、生きているマウス細胞のリソソームでテストを実行しました。繰り返しになりますが、化学的に変化したタンパク質は、リソソームの酵素力に対して不浸透性でした。
「長寿命のタンパク質は、加齢とともに問題が大きくなり、アルツハイマー病に見られるリソソーム蓄積の原因となる可能性があります[…]。私たちが正しければ、この病気の治療と予防のための新しい道が開かれるでしょう。」
ライアン・R・ジュリアン教授
著者らは、この新しいアプローチが、いつの日か、アルツハイマー病の薬の新しい波を生み出すかもしれないことを望んでいます。
ジュリアン教授は、タンパク質をリサイクルすることでリソソームの貯蔵が妨げられる可能性があると考えています。現在、このリサイクルを促進するために利用できる薬はありません。」
この研究は、アルツハイマー病がどのように、そしてなぜ始まるのかについての新鮮な洞察を提供します。しかし、タウとベータアミロイドのリソソーム蓄積と自発的な化学変化を調査したのはこれが初めてであるため、効果的な介入につながるまでにはしばらく時間がかかります。
