アルツハイマー病：脳の免疫細胞が新しい治療標的を提供する可能性がある
アルツハイマー病の特徴の1つは、脳内のタウタンパク質のもつれの塊です。現在、マウスでの新しい研究は、ミクログリアと呼ばれる一種の脳免疫細胞がタウの凝集に関連する組織の損傷を引き起こすことを提案しています。
アルツハイマー病の人々の脳スキャンは、物忘れと混乱を伴う脳の損傷が、タウのもつれが塊に融合し始めた直後に目に見えるようになることを明らかにしました。
最近 実験医学ジャーナル 論文は、タウの塊が形成され始めるとミクログリアがどのように活性化するかを説明しています。
研究の著者はまた、ミクログリアを排除することで、タンパク質のもつれを発生させるように遺伝子改変されたマウスの脳におけるタウ関連の損傷が大幅に減少することを示しました。
彼らは、調査結果がタウ関連の脳損傷が人間に引き起こす認知症を遅らせる新しい方法を示していることを示唆しています。
「ミクログリアを特定の方法で標的にして、それらが損傷を引き起こすのを防ぐことができれば」と、ミズーリ州セントルイスにあるワシントン大学医学部の神経学教授である上級研究著者のデビッドM.ホルツマンは述べています。治療法を開発するための本当に重要で戦略的で斬新な方法である。」
有毒なタンパク質と脳組織の破壊
アルツハイマー病は、脳組織を破壊する状態です。科学者は、この一般的な形態の認知症がどのように発生するのか正確にはわかりませんが、タウとベータアミロイドタンパク質という2つの主要な容疑者がいます。
剖検の証拠は、ほとんどの人が年齢とともにベータアミロイドとタウのもつれのプラークを発症することを明らかにしました。しかし、アルツハイマー病の人はもっとたくさんいるようです。さらに、これらのタンパク質は、脳の記憶領域で始まり、その後広がる予測可能なパターンで蓄積する傾向があります。
健康な脳では、タウタンパク質は、脳のコミュニケーションシステムを構成する神経細胞であるニューロンの機能をサポートしています。このタンパク質は、ニューロンが分子や栄養素を輸送するのを助ける構造である微小管を安定化します。
ただし、タウタンパク質は異常に動作し、ニューロンを破壊して殺す有毒な塊に集まる可能性もあります。
これは、アルツハイマー病だけでなく、慢性外傷性脳症などの他の進行性脳疾患でも発生します。これは、繰り返し頭部外傷を負った後、ボクサーやサッカー選手によく見られる症状です。
新しい研究は、タウ凝集プロセスにおけるミクログリアの役割に関するものです。ミクログリアは中枢神経系（CNS）に存在し、その成長、発達、および機能を導く免疫細胞です。
ミクログリアの両刃の役割
以前の研究で、ホルツマン教授と同僚は、CNSを保護するように見えるミクログリアとタウの関係をすでに明らかにしていました。彼らは、免疫細胞が有毒な形態のタンパク質の形成を制限する能力を持っていることを発見しました。
しかし、彼らが見たものはまた、関係が両刃である可能性があることを彼らに疑わせました。
ミクログリアが病気の後期にタウのもつれを排除しようとする試みは、隣接するニューロンに害を及ぼす可能性があるようでした。
そこで、チームは、塊になりやすい人間のタウを生成する遺伝子改変マウスを使用して、ミクログリアとタウの関係を詳しく調べることにしました。
これらのマウスは通常、6か月齢でタウのもつれを発症し、約9か月で脳損傷の症状を示します。
いくつかのマウスはまた、人間の変種を運びました APOE アルツハイマー病を発症するリスクを12倍に高める遺伝子。チームは以前、このバリアントが APOE4、ニューロンに対するタウの毒性を大幅に増加させます。
マウスが生後6か月に達したとき、研究者たちはいくつかを脇に置き、脳内のミクログリアを減少させる化合物でさらに3か月間食事を補った。彼らは効果を比較できるように残りにプラセボを与えました。
脳損傷に不可欠なミクログリアの存在？
マウスが9.5ヶ月齢に達したとき、研究者は彼らの脳を調べて比較しました。彼らは、ミクログリアの存在が脳の収縮にかなりの違いをもたらすことを発見しました。
タウのもつれとリスクの高いマウス APOE4 ミクログリア枯渇サプリメントを投与されなかった遺伝子は、重度の脳収縮を示しました。
この結果は、脳損傷が発生するためにはミクログリアが存在する必要があることを示唆しています。
対照的に、サプリメントを服用した結果としてミクログリアが存在しなかったため、もつれが発生しやすいマウスでは脳が収縮することはほとんどありませんでした。 APOE4 リスク遺伝子。
さらに、彼らの脳は健康に見え、有毒なタウの証拠をほとんど示しませんでした。
チームはまた、削除されたもつれやすいマウスを発見しました APOE 遺伝子は脳の収縮がほとんどなく、有毒なタウの兆候はほとんど見られませんでした。
さらなる実験により、 APOE ミクログリアを誘発するようです。それらがこのように活性化されると、ミクログリアは脳組織を破壊する有毒なタウのもつれの発生を促進する、と研究者らは示唆している。
「ミクログリアは神経変性を促進する」
「ミクログリアは神経変性を促進します」と、ホルツマン教授の研究室のポスドク研究員である最初の研究著者であるヤン・シー博士は、「おそらく炎症誘発性の神経細胞死を介して」と述べています。
「しかし、そうだとしても、ミクログリアがない場合、またはミクログリアはあるが活性化できない場合、有害な形態のタウは進行段階に進まず、神経学的損傷を受けません。」彼女は付け加えます。
これらの結果は、ミクログリアが神経変性において重要な役割を果たしており、アルツハイマー病やその他の神経変性状態の治療において有用な標的となる可能性があることを示唆しています。
チームがマウスの脳のミクログリアを減らすために使用した化合物は、人間での使用には適していませんが、それは医薬品開発の出発点として役立つ可能性があります。
課題は、ミクログリアが健康よりも病気を好むようになる時点でミクログリアを標的にする方法を見つけることです。
「病気の神経変性段階の開始時にミクログリアを特異的に不活性化する薬を見つけることができれば、人々で評価する価値が絶対にあります。」
デビッド・M・ホルツマン教授
