既存の薬はパーキンソン病を止めることができますか？
研究者たちは、パーキンソン病の脳内で有毒なタンパク質クラスターが発生するメカニズムを発見しました。それは別の病気のために承認された薬で治療できるかもしれません。
ジャーナルに掲載された論文で ニューロン、科学者たちは、グルコシルセラミドと呼ばれる脂肪性物質または脂質の増加が、ドーパミン産生脳細胞内のα-シヌクレインタンパク質の毒性クラスターの蓄積を引き起こすことをどのように発見したかを説明しています。
チームはまた、すでに承認されているグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（脂質の生成を減らす薬）による治療が、パーキンソン病の特徴である有毒なタンパク質クラスターを減らすことを明らかにしました。
イリノイ州シカゴにあるノースウエスタン大学ファインバーグ医学部の神経学助教授である上級研究著者のジョセフ・マズーリ氏は、「一部の企業は、脂質の合成を減らすためにシンターゼ阻害剤を使用してきました。私たちの研究における患者由来のニューロン。」
「パーキンソン病の患者に由来するニューロン内で直接、毒性のあるα-シヌクレインの凝集が減少することを示すことができました」と彼は付け加えます。
パーキンソン病はドーパミン細胞死から生じます
パーキンソン病は、黒質として知られる脳領域の細胞死から生じる進行性疾患です。細胞は、動きを調節するために重要なドーパミンと呼ばれる化学メッセンジャーを生成します。
パーキンソン病の主な症状は、震え、動きの鈍さ、こわばり、バランスと協調の低下です。その他の症状には、感情の変化、睡眠障害、うつ病、話すことの困難、嚥下と咀嚼の問題、便秘などがあります。
パーキンソン病は主に60歳以降にストライキを起こしますが、50歳未満の患者では少数の症例が診断されます。症状が悪化するにつれて、日常業務に対処し、自立した生活を送ることが難しくなります。
パーキンソン病と一緒に暮らす人々は世界中に1,000万人を超えており、その中には米国で約100万人が住んでおり、毎年約60,000人が診断されています。
パーキンソン病の治療法はまだありませんが、多くの患者に症状を緩和する薬やその他の治療法があります。
GBA1変異とパーキンソン病
研究論文で、Mazzulli教授とチームは、パーキンソン病における有毒なα-シヌクレインクラスターの発生の強力な危険因子は、グルコセレブロシダーゼ（GBA1）遺伝子の突然変異であると説明しています。
この遺伝子は、リソソームが正しく機能するために重要なタンパク質を生成します。リソソームは、グルコシルセラミドやその他の脂質を分解して除去する細胞内の区画です。
GBA1の変異コピーが1つある人は、グルコシルセラミドのレベルが通常より高く、パーキンソン病を発症するリスクが高くなります。
遺伝子の2つの変異コピー（各親から1つ）があると、ゴーシェ病につながる可能性があります。ゴーシェ病は、リソソームが機能しなくなり、脂肪化合物が体内に蓄積するまれな疾患です。
しかし、GBA1変異は、おそらくグルコシルセラミドクリアランスの破壊を通じて、有毒なα-シヌクレインクラスターの発生に関連していることが知られていますが、新しい研究までは、その背後にあるメカニズムが明らかではありませんでした。
変異したGBA1は必要ないかもしれません
調査するために、科学者たちは、患者由来の幹細胞から成長したドーパミン産生ニューロンのグルコシルセラミドのレベルを上げる薬の効果をテストしました。細胞はGBA1遺伝子の変異型を持っていませんでした。
彼らは、変異した遺伝子がなくても、ニューロンに有毒なα-シヌクレインクラスターが著しく蓄積していることを発見しました。
Mazzulli教授は、これは、正常なα-シヌクレインの毒性型への変換が必ずしも「変異したGBA1タンパク質の存在に依存するのではなく、さらに重要なことに、グルコシルセラミドの活性と蓄積の低下」に依存することを示していると示唆しています。
複雑なα-シヌクレインと毒性クラスター
α-シヌクレインの通常の形態から毒性の形態への変換を詳しく調べたところ、チームは、以前考えられていたように、毒性のクラスターに変換されたのは単純な形態のα-シヌクレインだけではないことを発見しました。
代わりに、グルコシルセラミドは複雑な形のα-シヌクレインを毒性のあるクラスターに直接変換していました。 「大きなα-シヌクレイン複合体の直接変換によって毒性凝集が起こったことに驚きました」とMazzulli教授は説明します。
「私たちは、有毒な凝集体を形成する前に、複合体を最初に分解する必要があると考えましたが、それは私たちのデータが示したものではありません。」と彼は続けます。
彼は、ゴーシェ病の治療のために考案された薬がこのメカニズムを標的とする一つの方法かもしれないと言います。
これらの調査結果はまた、試験での薬物の効果を測定する方法を提供します。パーキンソン病の治療の目標はα-シヌクレインクラスターを減らすことですが、生きている患者の毒性タンパク質のレベルを測定することは簡単ではありません。
「脂質は血液や脳脊髄液などの簡単にアクセスできる液体から直接測定できるため、患者のグルコシルセラミドを変化させる治療法の効果を測定する方がはるかに簡単です。」
ジョセフ・マズーリ教授
