「天然殺虫剤」は進行した前立腺癌細胞を殺します
進行性前立腺癌の特徴の1つは、PTEN腫瘍抑制遺伝子の欠陥です。現在、科学者たちは、PTENを欠く細胞への影響について化合物をスクリーニングした後、デグエリンと呼ばれる天然の殺虫剤がエネルギー供給を妨害することによってそのような細胞を殺すことができることを発見しました。
デグエリンはミトコンドリア阻害剤として知られている薬のクラスに属しています。薬はミトコンドリアの作用をブロックします。
ミトコンドリアは、細胞内のブドウ糖をアデノシン三リン酸（ATP）の分子に変換する細胞内の小さな区画であり、細胞のさまざまな働きに燃料を供給するためのエネルギーの単位として機能します。
ニューヨークのコールドスプリングハーバー研究所の科学者は、PTENを欠く細胞をある種のミトコンドリア阻害剤で処理すると、細胞が環境からのグルコースを使用してATPを生成し、それをミトコンドリアに輸送して保存することを発見しました。
コールドスプリングハーバーラボラトリーの教授である研究リーダーのロイドトロットマンは、ミトコンドリアが生き残るのを助けるために「大量のブドウ糖を消費する」ように駆り立てられていると、PTENのない細胞のようだと説明しています。彼らは燃料を使い果たして死ぬまでこれを行います。
研究者たちは、トロットマン教授のグループによって開発された転移性前立腺癌の遺伝子マウスモデルの使用を含む彼らの研究を、現在ジャーナルに掲載されている論文で説明しています。 セルレポート.
彼らの発見は、適切な用量で、デグエリンなどの特定のミトコンドリア阻害剤（およびロテノンと呼ばれる別のもの）が、健康な細胞に害を与えることなく前立腺癌細胞を殺すことができる可能性があることを示していることを示唆しています。
しかし、彼らはまた、タイミングと条件が適切でなければならないことにも注意しています。たとえば、血糖値が高いと薬は効きません。
「希望は、これらの薬剤を注意深くタイミングを合わせて投与することで、選択的殺害のより良いウィンドウを生成できることです」とTrotman教授は説明します。
前立腺がんと腫瘍抑制因子
皮膚がんに続いて、前立腺がんは米国の男性で最も一般的ながんであり、2017年には推定161,360人がこの病気にかかっていることを発見しました。
ほとんどの場合、前立腺がんは病気が広がり始める前に診断されます。癌がこの限局性の状態にある間、治療ははるかに簡単であり、5年生存率は100パーセントに近いです。
しかし、癌が転移性になると、つまり、癌が広がり、体の他の部分に新しい腫瘍を形成すると、治療ははるかに困難になります。
転移性または進行性の前立腺癌と診断された男性の場合、5年平均生存率は29パーセントです。
彼らの研究論文で、著者らは、「進行性前立腺癌の特徴」は、2つの腫瘍抑制遺伝子（PTENとp53）が変異しているために適切に機能しないことであると述べています。
腫瘍抑制遺伝子が適切に機能すると、それらは「細胞分裂を遅く」し、壊れたDNAを修復し、プログラム細胞死を引き起こします。
一方、欠陥のある腫瘍抑制遺伝子は、これらの機能を実行できず、制御不能に増殖して癌を引き起こす可能性のある欠陥のある細胞を生じさせます。
デグエリンは癌の進行を止めました
Trotman教授らは、米国で前立腺がんを患っている300万人の男性のうち、「約10万人が[PTENとp53]の共変異を伴うがんを患っている」と示唆しています。
これは、変異したPTENとp53を運ぶ前立腺癌に対して特に作用する可能性のある薬を探すように彼らに「促しました」。
しかし、「いくつかの研究」では、p53の喪失だけでは前立腺がんが発生しないことが示されているため、PTENに焦点を当てることにしました。
研究者たちは、PTENの有無にかかわらずセルを使用して一連の実験を実行することから研究を開始しました。
彼らは、デグエリンが両方のタイプの細胞を殺す能力を持っていることを発見しましたが、PTENで細胞を殺すのに必要な用量（正常細胞モデル）は、PTENなしで細胞を殺すのに必要な用量（癌細胞モデル）より500倍高かった。
彼らはまた、ミトコンドリアが「ATPを生成する代わりに」ATPを消費していたため、PTENを含まない細胞に対してはるかに強い効果があることを発見しました。
「それは正反対です」とTrotman教授は言います。「ミトコンドリアがしていることになっていることについて。ミトコンドリアは、細胞の残りの部分のためにATPを生成することになっています。」
最後に、彼らが「致命的な」転移性前立腺癌のマウスモデルでデグエリンをテストしたとき、研究者たちはそれが癌の進行を止めたことを発見しました。
薬は低血糖値を必要とします
研究者らは、彼らの発見がPTEN欠損細胞で特定した「脆弱性」が、ミトコンドリア阻害剤を使用した「難治性の前立腺癌の高度に選択的な標的化」への道を開くかもしれないと示唆している。
広く処方されている糖尿病薬であるメトホルミンもミトコンドリア阻害剤であり、抗がん治療としてすでに臨床試験でテストされています。
著者らは、前立腺癌の場合、メトホルミンによる治療は病気による死亡を減らすように見えるが、発生率は減らすようには思われないと述べています。
「これは、メトホルミンが攻撃的な[前立腺癌]を優先的に標的にする可能性があることを示唆しています」と彼らは付け加え、現在これを見つけようとする試験があります。彼らは、彼らの新しい発見が「これらの努力に貢献する」ことを提案します。
しかし、彼らの研究は、ミトコンドリア阻害剤が「最大の選択的殺傷」力を持つために必要な条件の1つが「腫瘍細胞のグルコース供給の枯渇」であることも示唆していると述べています。
これは、血糖値が高い食事の直後にメトホルミンを服用する糖尿病とは逆の治療シナリオの必要性を示しています。
著者は次のように結論付けています。
「代わりに、私たちの結果は、血糖値が低いときに薬を投与すると、より高い選択性が達成される可能性があることを示唆しています。」
