1つの酵素をターゲットにすると、癌、糖尿病、肥満を治療できます
重要な細胞酵素の分子アクロバットの発見は、癌や肥満や糖尿病などの代謝性疾患の新しい治療法につながる可能性があります。
細胞酵素はPI3KC2Aと呼ばれ、科学者はそれが多くの重要な細胞機能を制御していることを知っていましたが、詳細な構造メカニズムについては不明なままでした。
彼らが知っていたことの1つは、酵素が外部信号を受信したときに細胞膜で起こることを制御するということでした。
彼らはまた、信号が細胞内の重要なプロセスにどのように影響するかを制御することも知っていました。
これらのプロセスは、とりわけ、細胞がどのように成長、分裂、分化するかを調節します。
さて、ジャーナルに掲載された新しい論文 分子細胞 細胞酵素が細胞内の不活性状態から細胞膜の活性状態にどのように変化するかを初めて説明します。
ドイツのベルリンにあるLeibniz-ForschungsinstitutfürMolekularePharmakologie（FMP）の研究者たちは、スイスのジュネーブ大学の同僚と一緒に、しばらくの間PI3KC2Aを調査してきました。
彼らの新しい研究は、「受容体の取り込み」と呼ばれる重要な細胞メカニズムについて、これまで知られていなかった事実を明らかにしています。このメカニズムに関連するプロセスの中断は、癌、糖尿病、その他の代謝障害などの疾患に関係しています。
FMPの上級研究著者の1人であるVolkerHaucke教授は、彼らの発見は「治療の直接的な標的を提供するかもしれない」と述べています。
細胞膜は動的システムです
細胞膜は、細胞の内容物をまとめるだけではありません。それが彼らがしたすべてであるならば、彼らは不活性な皮に過ぎないでしょう。しかし、よく見ると、それらは細胞内外への化学物質の通過を厳密に制御する動的システムであることがわかります。
細胞膜の構造は、膜の「選択的透過性」を制御するタンパク質の浮遊クラスターを含む「脂質の海」として説明されています。
脂肪のような分子である脂質は、透過性プロセスでもアクティブです。それらは、細胞内でスイッチが入る化学信号のカスケードの「分子スイッチ」として機能します。これらのカスケードの多くは、細胞の成長、分裂、分化などの重要な機能を制御します。
PI3KC2Aなどの酵素は、分子スイッチとして機能する脂質の生成に果たす役割があります。したがって、それらをターゲットにする方法を見つけることは、これらのプロセスに介入できる薬につながる可能性があります。
たとえば、細胞の分化は、新しい血管の形成や血管新生に不可欠であり、これは腫瘍の成長における重要なステップです。
受容体の取り込み
以前の研究で、科学者たちは、受容体の取り込みにおけるその役割を含め、PI3KC2Aが関与するプロセスの構造および細胞生物学について多くのことをすでに発見していました。
彼らは、例えば、細胞の外側からのリガンド、または外部の化学信号が、受容体と呼ばれる表面タンパク質に結合することによって酵素を刺激することを確立しました。このようなリガンドには、細胞内のシグナル伝達カスケードを誘発するインスリンおよび成長因子が含まれます。
PI3KC2Aは、活性化されると、エンドサイトーシスと呼ばれるプロセスを可能にします。このプロセスでは、小さなバッグまたは小胞が「リガンド結合受容体」を細胞内部に運びます。
細胞内に入ると、リガンド結合受容体は、重要な細胞機能を制御するシグナル伝達カスケードをトリガーします。
新しい研究は、PI3KC2Aがこのプロセスの各ステップで受ける詳細な変更を明らかにするため、重要です。
活性酵素は「腕を広げる」
Haucke教授は、彼らが発見したことの1つは、細胞の酵素またはキナーゼが不活性で細胞内にあると、「まるで「腕」を包んでいるかのように巻き上げられた」ように見えることだと説明しています。
彼と彼の同僚はまた、細胞膜の2つの成分が同時に同じ場所にある場合にのみ酵素が活性化することを発見しました。
「これが起こると、キナーゼはその「腕」を広げ、それぞれの「腕」は2つの成分のうちの1つに結合します。」と彼は言います。
この数秒後、プロセスが開始されます。酵素は多くの脂質シグナル伝達分子を作り始め、それが細胞の内部への「活性化されたシグナル伝達受容体の取り込み」を引き起こします。次に、それらは細胞の成長、分裂、および分化を調節するカスケードを開始します。
チームは現在、薬剤開発者がさらに進めるための候補分子を特定することを計画しています。
「初めて、私たちはメカニズムを理解しました。これにより、最終的にはPI3KC2A脂質キナーゼ活性を変化させることができるかもしれません。」
VolkerHaucke教授
